【摘 要】
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目的:心肌电活动异常及钙稳态失衡是心肌缺血再灌注心律失常（MIRA）重要发病机制。研究发现,在缺血再灌注（I/R）小鼠心室TRPV4通道表达及功能上调,阻断TRPV4通道减少MIRA发生,但机制不清。本研究旨在探讨阻断TRPV4通道是否通过改善电活动异常及钙稳态失衡减少MIRA。方法:利用Langendorff灌流建立小鼠离体I/R模型,停止灌流15min全心缺血,再灌注10min模拟I/R过程。
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目编号:82100339,项目负责人:董倩医生.项目编号:81770328,项目负责人:杜以梅教授）；
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目的:心肌电活动异常及钙稳态失衡是心肌缺血再灌注心律失常（MIRA）重要发病机制。研究发现,在缺血再灌注（I/R）小鼠心室TRPV4通道表达及功能上调,阻断TRPV4通道减少MIRA发生,但机制不清。本研究旨在探讨阻断TRPV4通道是否通过改善电活动异常及钙稳态失衡减少MIRA。方法:利用Langendorff灌流建立小鼠离体I/R模型,停止灌流15min全心缺血,再灌注10min模拟I/R过程。记录心电图观察心律失常发生。荧光标测记录心室动作电位（AP）及钙活动,观察动作电位时程（APD）、传导速度（CV）、有效不应期（ERP）、钙瞬变时程（CaD）、APD交替（APD-ALT）、钙瞬变交替（Ca-ALT）及不和谐交替（Dis-ALT）变化。Western blot检测心室CaMKⅡ、RyR2、NCX1、SERCA2a及PLB等钙相关蛋白表达及/或磷酸化。结果:阻断TRPV4通道减少MIRA的评分。荧光标测实验显示:再灌注后心室APD显著延长,CV明显减慢,APD-ALT加重;而阻断TRPV4通道不能改善上述变化。再灌注后心室ERP与CaD未发生改变。再灌注后心室RyR不应期延长,Ca-ALT明显加重,Dis-ALT发生率增加;同时阻断TRPV4通道改善RyR的不应性、Ca-ALT及Dis-ALT的发生。Western blot结果显示:阻断TRPV4通道使再灌注后心室Thr286-CaMKⅡ、Ser2814-RyR2及Thr17-PLB磷酸化水平降低,但不改变NCX1与SERCA2a的表达。TRPV4特异性激动剂GSK1016790A灌流,使野生型小鼠室性心律失常诱发率增加,且可见触发和折返样传导,心室Ca-ALT及Dis-ALT发生率明显增加,心室Thr286-CaMKⅡ、Ser2814-RyR2及Thr17-PLB磷酸化增加,但不改变NCX1与SERCA2a的表达;TRPV4基因敲除可消除GSK1016790A的效应。结论:在小鼠I/R模型中,阻断TRPV4可减少MIRA发生,并改善再灌注后Ca-ALT和Dis-ALT,其机制可能与抑制CaMKII活化,减少RyR及PLB磷酸化有关。
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