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第一部分 不同剂量Rho激酶抑制剂法舒地尔对重度肺动脉高压患者的急性血流动力学效应目的:本研究将观察不同剂量的Rho激酶抑制剂法舒地尔对重度肺动脉高压患者的急性血流动力学效应,并通过超声心动图同步观察右心功能的变化,为临床使用法舒地尔治疗肺动脉高压提供更多的理论证据,指导临床用药。方法:连续入选2014年6月至2017年6月因重度肺动脉高压收治徐州市中心医院心内科并接受右心导管检查符合入选标准的患者共104例。其中男30例,女74例,年龄范围(18-65)岁,平均年龄(39.31±12.95)岁。按照患者入选时间的先后进行随机编号,依据随机数表进行排序,根据右心导管检查结果将符合重度肺动脉高压的患者随机分为30 mg组和60 mg组,按照1:1的比例分组。观察两组患者术中用静脉泵入不同剂量Rho激酶抑制剂法舒地尔前后以下指标的变化:右心导管检查相关结果(右心房平均压、肺动脉收缩压、肺动脉舒张压,肺动脉平均压、肺毛细血管楔压、心脏指数、外周动脉平均压、混合静脉血氧饱和度、全肺血管阻力、外周血管阻力)、心脏彩超检查结果(左房前后径、左室舒张末期内径、右房前后径、右室舒张末期内径、左室射血分数、三尖瓣收缩期最大反流速度、肺动脉收缩压、三尖瓣环收缩期位移、下腔静脉塌陷率、右室Tei指数等)以及血液中内皮素-1、一氧化氮、缺氧诱导因子-1α等实验室指标。结果:1.两组患者在用药前后以及两组之间比较均显示:左房前后径、左室舒张末期内径、右心房前后径、右室舒张末期内径、肺动脉内径、下腔静脉内径、左心室射血分数比较无统计学差异(P>0.05);2、两组患者超声心动图分别于用药前后组内比较:三尖瓣反流峰值速度、Tei指数均出现降低,肺动脉压力30mg组由(84.57±18.25)mmHg降至(81.66±16.19)mmHg;60mg组由(85.79±17.68)mmHg降至(78.64±17.15)mmHg,两组用药前后均有统计学差异(P<0.05);下腔静脉塌陷率、三尖瓣环收缩期位移较用药前均明显增加:30mg组由(15.57±3.11)mm 升至(17.01±3.19);60mg 组由(15.03±3.76)mm 升至(19.58±3.80)mm,用药前后比较有统计学差异(P<0.05);3、两组患者超声心动图组间比较:下腔静脉塌陷率、三尖瓣环收缩期位移、三尖瓣反流峰值速度、Tei指数、肺动脉压力在用药前后的差值分别比较,60 mg组比30 mg组差值变化更明显,有统计学差异(P<0.05)。4、两组患者分别于用药前后右心导管检查组内比较:右心房平均压、肺毛细血管楔压未有明显的降低或升高(P>0.05);外周动脉平均压、外周血管阻力均较用药前略有降低,但无统计学差异(P>0.05);肺动脉收缩压、肺动脉舒张压,肺动脉平均压、全肺血管阻力均较用药前降低,有统计学差异(P<0.05)、心脏指数较用药前增加,前后比较有统计学差异(P<0.05)。5、两组患者用药前后右心导管检查两组间比较:外周动脉平均压、外周血管阻力、右心房平均压、肺毛细血管楔压的变化两组间无统计学差异(P>0.05);肺动脉收缩压、肺动脉舒张压,肺动脉平均压、全肺血管阻力30 mg组由(9.91±4.35)Wood降至(7.87±3.69)Wood;60 mg组由(9.69±4.92)Wood降至(6.59±4.89)Wood以及心脏指数在用药前后的差值比较,60 mg组各值变化较30 mg组更明显,有统计学差异(P<0.05)6、两组患者用药前后肺动脉血液中血管舒缩因子及低氧诱导因子比较显示:30 mg组在与用药前相比有变化,但无统计学差异(P>0.05);60mg组与用药前相比,ET-1和HIF-1α均明显下降,NO明显增加,前后比较有统计学差异(P<0.05)7、两组患者在用药前后组间比较显示:与30 mg组相比,60 mg组ET-1和HIF-1α均下降更加明显,NO上升更加明显,组间比较有统计学差异(P<0.05)。结论1、30 mg组和60 mg组的法舒地尔均有效降低重度肺动脉高压患者的肺动脉压力、全肺动脉阻力以及增加心输出量和心脏指数;提示该药能有效改善重度肺动脉高压患者的急性血流动力学效应;2、与30mg相比,60mg的法舒地尔在改善重度肺动脉高压患者血流动力学表现更加明显,而且副作用并未见明显增加;3、不同剂量的法舒地尔均有利于重度肺动脉患者右心功能指标的改善,以60mg剂量的作用更加明显;4、在静脉泵入法舒地尔后,60mg组比30mg组患者的血管内皮因子ET-1的降低、NO的升高更加明显,提示ROCK/ET-1信号通路参与法舒地尔的生物学作用5、在静脉泵入法舒地尔后,60mg组比30mg组患者的缺氧诱导因子-1含量降低更为明显,这提示选择合适剂量的法舒地尔,更能减少HIF-1α的释放,有利于延缓血管的重构及病情进展。第二部分不同剂量的Rho激酶抑制剂法舒地尔联合西地那非对重度肺动脉高压患者的近、远期影响目的:观察住院期间不同剂量的Rho激酶抑制剂法舒地尔联合西地那非对重度肺动脉高压患者的6分钟步行距离、血流动力学、右心功能的影响,以及对近、远期临床事件的影响,以期为临床治疗重度肺动脉高压提供经济、合理、有效的手段。方法:连续入选2014年6月至2017年6月因重度肺动脉高压收治徐州市中心医院心内科患者共117例,大部分是延续第一部分入选的病例,其中男41例,女76例,年龄范围(18-65)岁,平均年龄(38.25±14.86)岁。按照患者入选时间的先后进行随机编号,按照随机数表进行排序,随机分为三组:A组:西地那非(25 mg,tid);B组:30 mg组(法舒地尔30 mg+西地那非(25mg,tid)组;C组:60 mg组(法舒地尔60mg)+西地那非(25 mg,tid)组,按照1:1:1的比例分组。观察住院用药期前后6分钟步行距离以及BNP值、WHO-FC功能分级的变化,并通过超声心动图观察用药前后心脏结构、功能及血流动力学变化;同时观察住院期间死亡、心功能恶化等不良事件发生率、药物的不良反应及副作用,并观察出院后1月、3月、6月随访时以上各项指标的变化。结果:1、三组患者用药之前血压、心率、血氧饱和度、PAH患病构成谱、脑钠肽、6分钟步行距离、肝肾功能、右心导管检查血流动力学等结果比较无统计学差异。2、与用药前比较,三组患者用药后6分钟步行距离均明显提高,且有统计学差异(P<0.05),以C组(60mg法舒地尔+西地那非联用)提高尤为明显,A、B、C三组分别由(240.34±24.56)米升至(264.71±25.68)米;(232.18±28.12)米升至(273.89±32.67)米;(235.71±29.21)米升至(281.65±30.84)米;联用治疗的 B 组、C组与单用西地那非的A组用药前后差值比较,也有统计学差异(P<0.05),提示联合治疗比单用西地那非能更好地改善6分钟步行距离;联合治疗的B组和C组用药前后差值比较也有明显的统计学差异(P<0.05),提示C组更能改善重度肺动脉高压患者的6分钟步行距离。3、与用药前比较,三组患者用药后BNP均明显下降,且有统计学差异(P<0.05),以C组(60 mg法舒地尔+西地那非)下降尤为明显;A、B、C三组分别由(826.91±56.62)ng/ml 降至(632.81±62.19)ng/ml;(872.56±60.36)降至(585.35±64.37)ng/ml;(859.10±67.28)ng/ml 降至(503.24±69.43)ng/ml。联用治疗的 B 组、C 组与单用西地那非的A组用药前后差值比较,均有统计学差异(P<0.05);联合治疗的B组和C组用药前后差值比较也有明显的统计学差异(P<0.05),提示C组更有利于心功能的恢复。4、三组患者用药前后的WHO-FC分级比较显示:三组患者用药后WHO-FC Ⅰ级和Ⅱ级的比例明显增加,Ⅲ级的比例明显减少,比较有统计学差异(P<0.05);联合治疗的B组、C组与单用西地那非的A组用药比较,用药后WHO-FC Ⅲ级的患者构成比明显减少,均有统计学差异(P<0.05);联合治疗的C组和B组用药后WHO-FC Ⅲ级比较也有明显的统计学差异(P<0.05),C组WHO-FC Ⅲ级患者构成比更少。5、三组患者用药前后的血流动力学及右心功能比较:三组患者经超声心动图显示用药后肺动脉压力、Tei指数均较用药前下降,下腔静脉塌陷率、三尖瓣环收缩期位移均较用药前增加,前后比较有的统计学差异(P<0.05);与单用西地那非组比较,只有C组(60 mg联用组)以上参数有统计学差异(P<0.05)。6、三组患者住院期间未出现1例死亡,三组分别有1例、2例、1例患者出现右心功能恶化,经强化药物治疗后症状好转。联用组在用药初出现一过性血压略有降低,但下降幅度未超过10%,后自行缓解。7、三组患者近、远期随访:所有患者出院1个月、3个月、6个月均进行门诊随访或电话随访,结果显示出院后1月时,三组之间的6分钟步行距离及BNP值、三尖瓣环收缩期位移及WHO-FC Ⅲ级比例仍有统计学差异(P<0.05),但3月和6个月后三组之间已经无统计学差异,提示静脉用法舒地尔联用西地那非可以在住院期间改善重度肺动脉高压患者临床症状和右心功能。结论:1、不同剂量的法舒地尔联用西地那非治疗,可以有效改善重度肺动脉高压患者住院期间6分钟步行距离,降低WHO-FC Ⅱ-Ⅲ级患者的构成比,降低BNP;以60 mg法舒地尔联用西地那非后治疗效果更佳。2、不同剂量的法舒地尔联用西地那非,肺动脉收缩压均较用药前有所下降,以60 mg组效果更佳;与单用西地那非相比,30mg法舒地尔联用西地那非未出现有统计学意义的右心功能改善。而60 mg法舒地尔联用西地那非可以更好地改善重度肺动脉高压的血流动力学和右心室功能。3、法舒地尔联用西地那非对重度肺动脉高压的治疗作用可以延长至出院后1月,1月后治疗的获益逐渐减弱,至3个月和6个月时治疗的获益已经消失。