【摘 要】
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病毒性心肌炎（Virus myocarditis,VMC）是由病毒感染导致的心脏炎症和损伤,导致心肌细胞功能障碍和收缩力减弱,由于起病隐匿、无早期诊断指标、缺乏临床治疗手段,易发展为慢性心肌炎、心肌纤维化和致死性扩张性心肌病,可导致约20%的青少年心源性猝死的心血管疾病。B3型柯萨奇病毒（Coxsackievirus B type 3,CVB3）作为临床扩心病患者检出最多的病毒,是病毒性心肌炎的主
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病毒性心肌炎（Virus myocarditis,VMC）是由病毒感染导致的心脏炎症和损伤,导致心肌细胞功能障碍和收缩力减弱,由于起病隐匿、无早期诊断指标、缺乏临床治疗手段,易发展为慢性心肌炎、心肌纤维化和致死性扩张性心肌病,可导致约20%的青少年心源性猝死的心血管疾病。B3型柯萨奇病毒（Coxsackievirus B type 3,CVB3）作为临床扩心病患者检出最多的病毒,是病毒性心肌炎的主要诱因之一。病毒性心肌炎的发病机制仍不清晰,有效的治疗药物和手段缺乏,亟需研发具有预防和治疗意义抗病毒或抑制病毒性心肌炎的小分子药物。病毒的复制与免疫细胞浸润是CVB3病毒性心肌炎发生与发展的关键原因。课题组前期研究证实:CVB3感染早期（0-3天）心脏局部的固有免疫应答发挥重要的抗病毒和驱动炎症作用。其中,中性粒细胞在感染第1-3天早于其他免疫细胞向心脏大量浸润,发挥重要促炎作用。已知糖皮质激素下游第二信使---膜联蛋白Annexin A1可抑制中性粒细胞快速迁移,Annexin A1及其N端模拟肽Ac2-26在动脉粥样硬化、心肌梗塞等动物模型中,均可有效抑制中性粒细胞组织浸润减轻组织炎症损伤。我们拟以外源注射Annexin A1 N端模拟肽Ac2-26的方式,研究其治疗急性病毒性心肌炎的作用及其治疗的细胞与分子免疫学机制。我们以1000 TCID50剂量的CVB3经腹腔注射雄性BALB/c小鼠,成功诱导了以CVB3高水平心脏复制（day3达峰值）、心脏大量局灶性炎症细胞浸润和心肌坏死（day7-10）、心脏显著上调促炎细胞因子（day7-10,TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ）表达、心脏舒张功能受损为主要特征的急性病毒性心肌炎小鼠模型。在此小鼠模型基础上,在CVB3感染后的day0.5、day 2.5两天,经腹腔注射2.5 mg/kg Ac2-26多肽,通过详细观测小鼠体重、小鼠生存率、心脏病毒复制水平、心脏炎症因子水平、心脏组织病理和心脏超声分析心室收缩功能,研究了膜联蛋白Annexin A1对于CVB3病毒性心肌炎的治疗作用。结果发现:1)未感染小鼠心脏几乎不表达Annexin A1;CVB3感染0-7天显著上调了心脏局部Annexin A1的表达。2)CVB3感染雄性6周BALB/c小鼠后0.5天和2.5天,分别经腹腔注射2.5 mg/kg的Ac2-26多肽,day7发现:与未治疗组相比,Ac2-26多肽治疗组小鼠生存率由30%提升至70%;体重减轻显著抑制;心肌炎症浸润和损伤显著减轻;炎症细胞因子水平显著降低。提示Ac2-26多肽显著的治疗效果。3)发现Ac2-26多肽注射可显著抑制CVB3的心脏复制水平。4)发现Ac2-26多肽治疗作用不依赖于其受体-甲酰肽受体,提示其治疗心肌炎作用不主要通过其糖皮质激素信号的抑炎作用。5)为证实Ac2-26多肽的抗CVB3功能,体内通过预孵育病毒注射小鼠,发现其并无显著的直接抗病毒功能。体外经不同易感细胞的感染实验发现:Ac2-26 多肽仅在心肌细胞中具有显著的直接抗 CVB3 作用,而在其它易感细胞无效。通过病毒黏附、进入和感染试验发现:Ac2-26多肽的抗病毒作用主要通过抑制CVB3进入心肌细胞实现。6)在CVB3体外感染原代心肌细胞的体系中,通过蛋白质谱技术,鉴定出Ac2-26 多肽作用的可能效应靶蛋白为紧密连接蛋白 ZO-1。7)在原代心肌细胞中,发现CVB3感染可下调ZO-1的表达,Ac2-26多肽可有效抑制CVB3感染对ZO-1的降解作用,发挥抑制CVB3进入心肌细胞的作用。后续ZO-1敲低试验等仍在进行中。本课题在证实外源注射膜联蛋白Annexin A1模拟肽Ac2-26可有效抑制CVB3复制从而治疗急性病毒性心肌炎的基础上,初步证实Ac2-26多肽通过恢复紧密连接蛋白ZO-1表达而发挥抑制CVB3进入心肌细胞的作用分子机制。这对于今后开发新型病毒性心肌炎治疗性小分子多肽药物提供了重要分子基础。
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