【摘 要】
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背景:肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常见的病理分型,研究LUAD的预后基因或标志物可以帮助实施精确治疗并提高LUAD患者的生存率。最近的研究发现,自噬和葡萄糖胺磷酸N-乙酰转移酶1(glucosamine-phosphate N-acetyltransferase 1,GNPNAT1)基因与LUAD的预后密切相关,因此,基于二者去寻找与LUAD预后相关的非编码R
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背景:肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常见的病理分型,研究LUAD的预后基因或标志物可以帮助实施精确治疗并提高LUAD患者的生存率。最近的研究发现,自噬和葡萄糖胺磷酸N-乙酰转移酶1(glucosamine-phosphate N-acetyltransferase 1,GNPNAT1)基因与LUAD的预后密切相关,因此,基于二者去寻找与LUAD预后相关的非编码RNA分子,可能为探讨LUAD的预后标记物提供新思路。方法:第一部分:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中,收集497个基因表达数据和437个LUAD患者的临床数据用于分析。从人自噬数据库(Human Autophagy Database,HADb)中提取了232个自噬相关基因(autophagy-related gene,ATG)。利用Spearman等级相关性分析和赤池信息量准则(Akaike information criterion,AIC)筛选数据。过滤后,产生包括3个自噬相关的长链非编码RNA(long non-coding RNA,lnc RNA)的预后模型。基于以下公式:风险评分=∑Coef基因i×基因i表达,计算所有LUAD患者的风险评分。根据生存曲线的风险评分,使用Kaplan-Meier生存分析将LUAD患者分为两组。通过多因素Cox回归分析与单因素Cox回归分析来确定三个lnc RNA是否为独立预后因子。此外,创建临床数据的受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)以评估存活模型的稳定性,并使用基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)分析相关途径。第二部分:基于UCSC Xena开放平台下载33种常见癌种的基因表达量数据及LUAD的生存周期数据,进行GNPNAT1基因的泛癌差异分析。从TCGA数据库中下载LUAD的mi RNA数据,通过mirbase开放平台下载mi RNA对应的成熟前体名称,并将LUAD的micro RNA(mi RNA)转化为mi RNA成熟前体的名称。利用starbase开放资源平台资源获取hsa-mi RNA,进行GNPNAT1基因与mi RNA关联性分析,筛选出相关的hsa-mi RNA。并通过starbase平台获取hsa-mi RNA相关的lnc RNA,利用R语言limma包分析获得负相关且上调的lnc RNA,并进行验证。结果:第一部分:构建了由三个lnc RNA(AC011477.2,AC099850.3和TRG-AS1)组成的预后模型用于LUAD预后的分析。高危组5年生存率为26.51%(95%CI:18.42%-38.2%),显著低于低危组41.6%(95%CI:30.7%-56.3%;P<0.05)。风险评分的ROC曲线下面积(Area Under Curve,AUC)为0.700,表明风险评分的诊断准确性较高。GSEA结果显示,高表达组在嘧啶代谢、磷酸戊糖途径、柠檬酸循环、细胞周期等36条途径上富集,而低表达组在FC-EPSILON-RI信号通路、Ig A产生的肠道免疫网络、ABC转运蛋白3条途径上富集。第二部分:GNPNAT1基因在多癌种中的表达量存在显著差异,通过多种公共资源库生物信息学分析,筛选并验证了GNPNAT1基因相关的ce RNA网络结构,最终构建GNPNAT1/hsa-mi R-26a-5p/DUXAP8及GNPNAT1/hsa-mi R-26a-5p/LINC00665两个ce RNA,且与LUAD患者预后相关。结论:预后模型由3个自噬相关的lnc RNA(AC011477.2,AC099850.3和TRG-AS1)组成。GNPNAT1/hsa-mi R-26a-5p/DUXAP8及GNPNAT1/hsa-mi R-26a-5p/LINC00665可能是肺腺癌GNPNAT1基因相关的2个ce RNA。这些结果可能为研究LUAD患者的预后评估和改善预后靶点提供理论依据。
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