【摘 要】
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乙型肝炎病毒持续性感染造成的慢性乙型肝炎是全球重要的公共卫生问题之一。然而,目前的一线抗病毒药物存在治疗时间长、费用高,清除不彻底、停药后出现反弹等问题。如何在有效降低病毒水平基础上,激活机体抗病毒免疫应答,对实现HBV的免疫治疗意义重大。作为新颖的药物递送载体,细胞膜衍生的纳米囊泡已成为近年来纳米医学领域的研究热点。其表面可通过基因工程手段,灵活展示多种功能性蛋白,赋予细胞膜囊泡靶向性或生物活性
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乙型肝炎病毒持续性感染造成的慢性乙型肝炎是全球重要的公共卫生问题之一。然而,目前的一线抗病毒药物存在治疗时间长、费用高,清除不彻底、停药后出现反弹等问题。如何在有效降低病毒水平基础上,激活机体抗病毒免疫应答,对实现HBV的免疫治疗意义重大。作为新颖的药物递送载体,细胞膜衍生的纳米囊泡已成为近年来纳米医学领域的研究热点。其表面可通过基因工程手段,灵活展示多种功能性蛋白,赋予细胞膜囊泡靶向性或生物活性。在本论文中,我们构建了一种表面展示HBV表面抗体和免疫刺激分子CD40L的功能化细胞膜囊泡A（Anti-HBs）-CD40L-MV,在降低病毒载量的基础上活化免疫细胞。首先,我们通过超声和差速离心制备获得A-CD40L-MV。其次,我们验证了 A-CD40L-MV能够在体外特异性的识别和结合病毒表面抗原（HBsAg）;此外,其表面的CD40L分子能够对小鼠脾脏细胞中的B细胞、DC进行有效活化。在动物实验中,我们以低剂量A-CD40L-MV和HBsAg形成的复合物注射C57BL/6小鼠,小鼠体内抗HBs特异性抗体的产生验证了囊泡能够诱导有效的特异性免疫应答;进行HBsAg再刺激后,小鼠可产生高水平的保护性抗体,体内B细胞比例显著上调,验证了囊泡能够诱导有效免疫记忆应答。此外,对经高剂量复合物注射后的小鼠进行HBV腺相关病毒攻毒,攻毒后血清中HBsAg水平显著低于各对照组,且出现较高水平的特异性抗体,表明囊泡诱导了有效的免疫保护。最后,在HBV转基因小鼠中,A-CD40L-MV引起了小鼠血清中HBsAg载量的下降,并可检测到特异性抗体的产生。综上所述,本课题构建了一种表面展示HBV表面抗体和免疫刺激分子CD40L的功能化细胞膜囊泡A-CD40L-MV,一方面依赖于高亲和力特异性抗体降低病毒载量,另一方面可给予免疫细胞刺激信号,增强抗病毒应答,从而提高慢性HBV感染的免疫治疗功效。
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