视黄醇X受体α（retinoid X receptor alpha,RXRα）在核受体超家族中具有重要的地位,其表达、修饰、功能或定位异常与肿瘤的发生发展密切相关,RXRα活性可受其配体调控而达到治疗相关疾病的目的。因此,靶向RXRα进行抗肿瘤药物开发对新靶点药开发意义重大。细胞周期畸变是癌症的标志,也是抗癌疗法的靶标。然而现有的细胞周期靶向药物难以区分肿瘤细胞和正常细胞,在癌症病人的治疗中存在着严重的毒副作用。特异性靶向肿瘤细胞的有丝分裂抑制剂还亟待开发。纺锤体组装检查点（spindle assembly checkpoint,SAC）是有丝分裂中主要的控制机制,对减少细胞分裂进程中产生的基因组不稳定性至关重要。中心体作为纺锤体组装中心与细胞有丝分裂进程紧密相关,因此中心体动力学和纺锤体功能的相关激酶可能成为抗癌疗法的潜在靶点。本课题组近期研究发现RXRα在有丝分裂时期,S56和S70丝氨酸被CDK]特异性磷酸化,定位到中心体与PLK1相互作用,促进PLK1的激酶活性和中心体成熟。并且筛选到化合物XS060,该化合物能够结合RXRα,抑制RXRα与PLK1相互作用,并以RXRα依赖的方式诱导肿瘤细胞有丝分裂阻滞和凋亡。但XS060通过RXRα抑制有丝分裂的作用机制,及其诱导的凋亡与有丝分裂阻滞的关系有待进一步讨论。阐明该化合物的分子作用机制并评估其体内的抗肿瘤活性与毒性,以及筛选更优的衍生物有利于新型有丝分裂抑制剂的开发与应用,也是本论文工作的重要科学目标与应用价值。本课题从XS060靶向RXRα诱导有丝分裂阻滞和凋亡的分子机制和其在动物模型中的效果进行试验,并以RXRa为靶点从XS060的衍生物中筛选出抗癌活性更好的抗有丝分裂药物并讨论其构效关系。在机制研究方面,我们发现XS060能够抑制RXRα与PLK1在中心体的共定位,并进一步抑制PLK1的磷酸化及其激酶活性,使中心体无法正常成熟,导致了纺锤体的组装异常和染色体排列紊乱,从而抑制了有丝分裂的进展。此外,我们发现XS060诱导的细胞凋亡依赖于有丝分裂期,并具有周期特异性。有文献研究指出,RXRα在肝癌组织中高度磷酸化,参与了肝癌的发生发展。在前期研究中我们也发现XS060能够有效诱导HepG2肝癌细胞的M期阻滞及凋亡。本课题进一步在SK-HEP1和Bel-7402 等肝癌细胞系中检测到 XS060 能有效诱导 M 期阻滞和细胞凋亡,并在肝癌移植瘤模型中发现XS060具有良好的抑制肝癌肿瘤生长的活性,且没有明显的毒副作用。同时,我们从XS060的衍生物中筛选到更优的小分子B10。B10能够更好地结合RXRα,通过靶向RXRα-PLK1信号轴抑制RXRα的中心体功能,诱导有丝分裂阻滞的活性显著优于XS060。综上,本文阐明了小分子化合物XS060作为靶向RXRα的新型有丝分裂抑制剂,通过抑制RXRα-PLK1信号轴抑制RXRα的中心体功能,诱导有丝分裂阻滞并触发周期特异性凋亡,在肝细胞癌模型上有良好的抗肿瘤性,是一个具有开发潜力的抗癌药物,并为抗有丝分裂的肿瘤治疗药物开发提供了一个新的策略。进一步对XS060进行结构优化筛选到周期阻滞更强、更高效抗肿瘤的化合物B10,为后续进一步进行结构优化打下了基础,对开发靶向RXRα的抗有丝分裂肿瘤药物意义重大。