对于葡萄糖代谢的调节是维持机体稳态的关键,各组织间通过感应内源信号实施自身代谢调节外,也能够通过分泌因子对其他组织器官的代谢产生调节。而研究表明棕色脂肪组织（brown adipose tissue,BAT）除了是一种重要的产热器官外,其也是一种重要的内分泌器官,其能够分泌许多“棕色脂肪因子”来调节全身的代谢。然而不同代谢环境中,棕色脂肪细胞具体是通过分泌何种类型的“棕色脂肪因子”来参与调节全身能量稳态仍有待进一步的研究。近年来的研究表明细胞分泌的mi RNA是一类全新的分泌因子,其能够通过外泌体包裹的形式被运输到目的组织器官中,进而对靶组织进行各种调节。分泌mi RNA在调节全身的代谢稳态中起了重要的作用。那么棕色脂肪组织是否能够通过分泌的mi RNA充当新型的“棕色脂肪因子”对其他组织进行调节还有待进一步的研究。本文的研究方向为寒冷激活的应激状态下,棕色脂肪细胞通过分泌mi RNA促进肝脏释放葡萄糖的机制以及在普通生理情况下,棕色脂肪细胞分泌的含有mi RNA调节机体胰岛素敏感性的机制。论文的第一部分工作为寒冷激活的棕色脂肪细胞通过分泌mi R-378a调节肝脏葡萄糖代谢的机制。寒冷环境中肝脏释放葡萄糖的能力增加,同时棕色脂肪细由于产热耗能因此从循环系统中吸收大量葡萄糖。通过棕色脂肪组织摘除实验,我们发现棕色脂肪在肝脏释放葡萄糖的过程中具有重要的作用。同时通过体内和体外实验,我们证明了激活的棕色脂肪细胞分泌的exosome能够到达肝细胞,并且促进肝细胞释放葡萄糖。芯片分析表明mi R-378a在激活的棕色脂肪细胞分泌的exosome中高表达。并且在原代肝细胞中过表达mi R-378a时,能够通过抑制p110α的表达,从而抑制AKT的磷酸化,进而促进肝脏释放葡萄糖。并且通过棕色脂肪组织原位注射慢病毒的方式在棕色脂肪组织中过表达或者抑制mi R-378a的表达时,我们发现棕色脂肪组织中mi R-378a的含量对于肝脏释放葡萄糖具有重要的调控作用。论文的第二部分工作为在室温下棕色脂肪细胞分泌mi R-451调节机体胰岛素敏感性的机制。有研究表明移植棕色脂肪组织提高机体胰岛素敏感性除了通过产热来提高能耗外,其分泌的“棕色脂肪因子”在调节机体代谢稳态中也具有重要的作用。体内和体外示踪实验表明,棕色脂肪细胞分泌的外泌体能够到达外周组织中（肝脏、肌肉和白色脂肪组织）。并且体内的exosome尾静脉注射实验表明,棕色脂肪细胞分泌的exosome能够通过改善肥胖小鼠的肌肉、肝脏和白色脂肪组织的胰岛素敏感性来提高机体的胰岛素敏感性。同时体外exosome共培实验也表明,棕色脂肪细胞分泌的exosome能够提高肌肉细胞（C2C12）、白色脂肪细胞（3T3L1）和原代肝细胞的胰岛素敏感性。随后,通过芯片分析,我们发现与白色脂肪细胞分泌的exosome相比,mi R-451在棕色脂肪细胞分泌的exosome中高表达。并且当mi R-451在C2C12、3T3L1和原代肝细胞中过表达时,能够提高细胞的胰岛素敏感性。mi R-451能够与PP2A的3’UTR结合进而调节PP2A的表达,其中PP2A是AKT磷酸化的抑制蛋白。因此我们推断棕色脂肪细胞分泌的exosome中高表达的mi R-451能够通过抑制PP2A的表达,从而促进胰岛素刺激下AKT的磷酸化,进而提高细胞胰岛素敏感性。综上所述,我们发现在不同的代谢环境中,棕色脂肪细胞分泌的mi RNA在调节全身代谢稳态过程中发挥了重要的作用。一方面,棕色脂肪细胞在寒冷激活的状态下能够分泌mi R-378a来促进肝脏释放葡萄糖来维持血糖稳态。而另一方面,常态的棕色脂肪细胞分泌的mi R-451能够通过调节肌肉、肝脏和白色脂肪组织来提高机体的胰岛素敏感性。