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阿尔兹海默病（Alzheimer’s Diaease,AD）是一种神经退行性疾病,其发病隐匿,病程长,病因复杂,主要症状表现为患者产生认知障碍和不可逆的记忆衰退,从而严重影响患者生活质量,给患者家庭和社会带来严重的经济负担。AD的主要病理特征表现为在患者脑部出现β淀粉样蛋白（β-Amyloid proteins,Aβ proteins）的沉积,神经纤维缠结（Neurofibrillarytangles,NFTs）的形成以及神经元的损失。早期检测这些病理特征,对AD的早期诊断与及时干预治疗具有重要意义。为了促进AD的早期诊断,人们开发了大量靶向Aβ蛋白的荧光探针,以期实现对Aβ蛋白的高灵敏度和高特异性检测。但是,目前已报道的荧光成像探针尚存在以下缺点,主要包括:1)探针与Aβ蛋白结合以后的荧光发射波长较短,有的甚至未能落在近红外（near-infrared,NIR）波段（λem＞650 nm）,这会带来较差的组织穿透深度和易受生物体自发荧光的干扰,降低对Aβ蛋白检测的灵敏度和分辨率;2)探针与Aβ蛋白的结合动力学过程较慢（孵育时间＞15 min）以及较低的亲和力;3)大部分荧光探针是对AD后期的Aβ蛋白聚集体进行成像检测,而对AD早期的Aβ蛋白单体或寡聚体进行检测的探针还较少,不利于活体上对AD的早期检测。因此,发展具有近红外荧光波长,对Aβ蛋白单体、寡聚体和聚集体具有快速响应和高亲和力的近红外荧光探针用于活体内Aβ蛋白的高灵敏和高特异检测,对AD的早期诊断和疗效监测具有重要意义。本论文中,一方面通过合理设计,合成得到了一系列能与Aβ蛋白单体、寡聚体和聚集体高特异性结合的Donor-Acceptor-Donor（D-A-D）近红外荧光探针,用于小鼠脑部Aβ蛋白的高灵敏荧光成像;另一方面,在近红外荧光探针研究工作基础上,进一步通过68Ga的放射性核素标记,发展了对Aβ蛋白进行精确检测的NIR荧光/正电子发射（PET）双模态成像的小分子探针,用于对Aβ蛋白的高灵敏度和高特异性检测。具体内容如下:论文的第一部分,本人基于近红外一区染料IR780和Aβ蛋白响应的荧光探针CRANAD-58,通过理性设计和优势结构替换,首先合成得到了近红外荧光探针1和2。由于探针2结构中含有两个给电子能力较强的给电子片段,其在CH2Cl2溶剂以及与Aβ蛋白单体、寡聚体和聚集体结合后,均较探针1和CRANAD-58表现出较红的荧光发射波长。此外,探针2在体外还表现出与Aβ蛋白单体、寡聚体及聚集体较快的结合动力学过程,对Aβ蛋白较高的检测灵敏度和选择性。活体荧光成像显示,探针2可用于区分10月龄的APP/PS1转基因AD模型小鼠与对照野生型小鼠。离体脑组织切片染色表明,探针2可快速透过血脑屏障（Blood-Brain-Barrier,BBB）,并特异性“点亮”蛋白核心区的Aβ蛋白斑块和外围的Aβ蛋白寡聚体。接着,我们又基于探针2进行结构修饰,得到探针3-9。在这些探针中,探针9表现出较好的活体荧光成像效果。与探针2相比,探针9具有较高的脑中暴露量和改善的药代动力学性质,因此对10月龄APP/PS1转基因小鼠与对照野生小鼠的区分度增加（～1.7倍v.s.～1.3倍）。探针9也可用于区分6月龄的APP/PS1转基因小鼠及对照野生小鼠,说明探针可用于活体上检测早期AD的Aβ蛋白。我们进一步利用正置荧光显微镜进行脑部微区的实时动态荧光成像,结果发现,探针9可快速穿透血脑屏障,并“点亮”AD模型小鼠脑实质的Aβ蛋白和脑血管上的Aβ蛋白（Cerebral amyloidangiopathies,CAAs）。综上,我们所发展的近红外荧光探针9可特异性地检测可溶性及不可溶性Aβ蛋白,进而有效区分APP/PS1转基因AD模型小鼠与对照野生型小鼠,可用于AD的早期精确诊断以及药物治疗效果的评估。论文的第二部分,我们基于发展的探针2,在其结构中引入与68Ga配位的NODA缀合物,再通过68Ga的放射性核素标记,开发了一种靶向Aβ蛋白的NIR荧光/PET成像的双模态小分子影像探针2-NODA-[68Ga]。该探针对Aβ蛋白单体、寡聚体和聚集体有较强的荧光响应和亲和力,λem分别为689 nm、683 nm和689 nm,处于近红外荧光发射波段。探针对Aβ蛋白单体、寡聚体和聚集体具有较快的结合动力学过程和较高的检测灵敏度和良好的选择性。此外,探针也表现出较好的化学稳定性和生物安全性,且具有合适的logP值（logP=1.89）。活体荧光成像表明,探针可用于区分6月龄和22月龄的APP/PS1转基因AD模型小鼠与野生小鼠,且随着年龄的增长,探针对AD模型小鼠的区分度增加。活体PET成像发现,探针可快速透过血脑屏障,并在9月龄APP/PS1转基因AD模型小鼠脑部的起始摄取量达到～1.58%ID/g（4 min）,较野生型小鼠脑部的摄取量高～1.57倍,说明2-NODA-[68Ga]可由PET信号对Aβ蛋白特异性显影,并用于区分转基因AD模型小鼠与对照野生型小鼠。离体脑组织切片的放射自显影实验表明,双模态探针在AD模型小鼠脑部有高密度的特异性信号,说明探针具有较好的血脑屏障透过性能,并与内源性Aβ蛋白的特异性结合。综上,我们所发展的NIR荧光/PET双模态成像探针2-NODA-[68Ga],具有高灵敏度和高组织穿透性的特点,并通过各自成像结果的相互验证,成功地对Aβ蛋白进行精确检测,以此实现对AD的更加精确诊断。