【摘 要】
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【背景】原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤,发病率高,预后差。原发性肝癌以肝细胞癌为主（Hepatocellular Carcinoma,以下简称肝癌）,我国70%的肝癌患者发现时已处于中晚期,不适合进行外科手术,只能行姑息治疗,因此,中晚期肝癌如何有效治疗目前仍是急需解决的问题。TACE、靶向和免疫治疗是中晚期肝癌的主要治疗方式,但每种治疗方式具有其明显的局限性,单独治疗效果不理想。目前,TACE,
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81870421）；
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【背景】原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤,发病率高,预后差。原发性肝癌以肝细胞癌为主（Hepatocellular Carcinoma,以下简称肝癌）,我国70%的肝癌患者发现时已处于中晚期,不适合进行外科手术,只能行姑息治疗,因此,中晚期肝癌如何有效治疗目前仍是急需解决的问题。TACE、靶向和免疫治疗是中晚期肝癌的主要治疗方式,但每种治疗方式具有其明显的局限性,单独治疗效果不理想。目前,TACE,靶向和免疫联合治疗中晚期肝癌患者是目前研究的热点。TACE+靶向治疗的基础上加用免疫治疗是否提高治疗效果,相关研究报道病例较少,目前尚无定论。对于已经接受和拟接受TACE+靶向治疗的肝癌患者,免疫治疗的应用价值有待探讨。我们前期发现靶向联合免疫治疗后,患者的应答不一,生存时间从几个月到几十个月,时间不等,因此为了给肝癌患者的靶向联合免疫治疗提供决策指导,辅助不应答患者选择不同的治疗方式,我们尝试建立靶向联合免疫治疗的特异性的个体化预后评分模型。【目的】1.评估TACE+靶向治疗加用免疫治疗是否提高治疗效果。2.探索影响靶向联合免疫治疗肝癌预后的因素,并建立特异性的个体化预后评分和危险分层模型。【方法】1.纳入我中心2018年6月至2021年7月所有接受TACE联合靶向治疗之后加用PD-1单抗和仅接受TACE联合靶向治疗的患者进行回顾性队列研究。收集患者的临床资料,倾向性评分匹配法（propensity score matching,PSM）用于平衡组间基线特征,Kaplan-Meier法分析患者的总生存期（overall survival,OS）,单因素和多因素Cox回归模型分析相关预后因素。2.纳入我中心2018年6月至2021年7月期间于西京医院的接受靶向和PD-1单抗治疗的中晚期HCC患者作为训练组建立可用于指导临床实践的评分系统,预测联合治疗患者预后。并且对模型的准确性与区分度进行验证。【结果】1.共筛选到181例中晚期HCC患者,其中TACE+靶向治疗后接受免疫治疗的患者为50例,倾向性评分匹配后,共纳入40例TACE+靶向+PD-1单抗治疗患者和配对40例TACE+靶向治疗的患者进行统计学分析。至随访截止时间,TACE+靶向+PD-1单抗组的中位OS为15.9月（95%CI:7.5-24.2月）,TACE+靶向组中位OS为11.2月（95%CI:5.0-17.5月）,Log-rank检验P=0.008。2.Cox回归分析提示PD-1单抗的应用（HR=0.42,95%CI:0.23-0.80,P=0.008）、TACE次数（HR=0.67,95%CI:0.46-0.99,P=0.043）、child-pugh分级（HR=2.40,95%CI:1.15-5.00,P=0.019）和血管侵犯（HR=3.42,95%CI:1.11-9.42,P=0.031）是影响TACE联合靶向治疗患者预后的危险因素。TACE+靶向+PD-1单抗组和TACE+靶向组患者的二级以上不良反应（AE）发生率分别为37.5%和40%,未见显著性差异（P=0.818）。3.共筛选到86例接受PD-1单抗联合靶向的中晚期肝癌患者,排除10例患者,其中2例患者不符合纳入排除标准,3例患者临床资料不全,5例患者失访。最终共纳入76例患者进行统计学分析。至随访截止时间,共43例（56.6%）患者死亡,中位OS为13.5月（95%CI:10.4-16.6）。4.单因素分析显示,BCLC分期、肝外转移以及ECOG评分是影响患者生存的危险因素。将这些变量纳入多因素分析,肝外转移（HR=2.96,95%CI:1.03-8.47,P=0.044）是影响接受靶向+PD-1单抗患者预后的独立危险因素。5.将临床相关的指标和单因素多因素分析有统计学意义的指标纳入模型的构建,共纳入4个关键指标,包括ECOG评分,BCLC分期,Child-pugh评分和是否有肝外转移,得到模型,并绘制列线图。模型的一致性指数（C-index）为0.650,95%CI（0.556,0.744）。为了进一步探索模型的准确性,我们绘制了校准曲线,发现模型的准确性尚可。【结论】1.与TACE+靶向相比,TACE+靶向+PD-1单抗可以明显改善中晚期肝癌患者的预后,延长生存期,并且未增加不良反应发生率。2.ECOG评分,BCLC分期,Child-pugh评分和是否有肝外转移4个关键指标建立的列线图模型可以预测患者接受靶向联合免疫治疗的预后。
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