研究背景:eIF3是结构最复杂的翻译起始因子,由13个亚基（eIF3a-m）组装形成,参与了真核细胞翻译起始和延伸的多个关键步骤。eIF3e作为eIF3家族的重要成员,已被报道其表达水平在不同癌症中存在上调或下调。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括脂肪堆积、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。RNA测序数据显示,和正常人群相比,肝癌患者eIF3e的mRNA水平明显增高。实验室前期免疫组化染色结果同样显示,与正常肝组织相比,eIF3e在肝癌组织的胞核中表达升高,提示eIF3e在肝癌的发生发展中发挥着重要作用。研究方法:构建肝脏特异性敲除eIF3e基因的小鼠模型,探究eIF3e缺失对肝脏的影响;建立并优化以蛋白质细胞水平热迁移实验为基础的高通量筛选模型,用以筛选eIF3e抑制剂作为潜在的药用化合物。研究结果:成功获得肝脏中特异性敲除eIF3e的杂合小鼠（eIF3eflox/+Cre+）,和对照（Negative Control,NC）相比,杂合敲除（Heterozygote,HE）的雄鼠谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高,总蛋白（TP）水平显著降低,白蛋白（ALB）水平出现一定程度的降低;HE雌鼠只有AST水平升高于NC小鼠,TP水平降低。12月龄HE雄鼠有58.3%的比例出现体重增加、腹部和身体脂肪含量增高,肝脏,处于脂肪肝阶段但未发展至肝纤维化。HE雄鼠呈现更多凋亡细胞和更高的细胞凋亡比例、整体能量消耗和脂肪利用率更低。肝细胞线粒体基质变深、出现固缩,提示肝脏线粒体缺陷。利用蛋白质细胞水平热迁移实验,我们筛选了 90种化合物单体,未发现可用于进一步研究的eIF3e抑制剂。后续高通量筛选模型（HTS）通过计算细胞株荧光值的Z’值衡量变异度和分离度,但Z’值偏小不足以开展高通量研究。这两种方法对于未来小分子抑制剂的筛选有启发意义。结论:本论文的研究结果显示肝脏中eIF3e的缺失会导致小鼠出现肝功能损伤、脂肪肝和肝细胞线粒体缺陷,有可能与NAFLD的发生发展相关,为eIF3e在小鼠组织器官中的功能提供探索性数据。