【摘 要】
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近年来,N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂用于治疗包括卒中、疼痛和抑郁在内的中枢神经系统疾病受到广泛关注。然而NMDA受体在中枢神经系统分布的普遍性和功能的广泛性限制了其在临床上的应用。NMDA受体的活化会引起Ca2+的大量内流,并通过支架蛋白突触后密度蛋白95（PSD95）的介导调节活化下游的一氧化氮合酶（nNOS）,形成NMDAR-PSD95-nNOS信号大分子复合物。研究表明,此
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近年来,N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂用于治疗包括卒中、疼痛和抑郁在内的中枢神经系统疾病受到广泛关注。然而NMDA受体在中枢神经系统分布的普遍性和功能的广泛性限制了其在临床上的应用。NMDA受体的活化会引起Ca2+的大量内流,并通过支架蛋白突触后密度蛋白95（PSD95）的介导调节活化下游的一氧化氮合酶（nNOS）,形成NMDAR-PSD95-nNOS信号大分子复合物。研究表明,此信号通路与卒中、疼痛和抑郁等多种中枢神经系统疾病有关。PSD95-nNOS解偶联剂作用于NMDAR-PSD95-nNOS信号通路下游,不影响NMDAR、nNOS的正常生理功能,受到了广泛关注。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂最早被应用于肿瘤的治疗,近年来大量研究发现,HDACs在神经系统的发育中具有重要作用,是神经细胞分化、存活及成熟的重要调节者。HDACs抑制剂作用于缺血性脑卒中多个病理环节,如兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及神经细胞再生等,提示我们HDACs是一个极有潜力的治疗缺血性脑卒中的新靶点。本课题组之前合成的小分子化合物4-N-（2-羟基-3,5-二氯苄基）氨基水杨酸（ZL006）具有良好的PSD95-nNOS解偶联活性,对于脑卒中和神经病理性疼痛均有较好的治疗活性。但ZL006 口服效果差,较难透过血脑屏障,半衰期短,成药性较差。本文根据前期研究ZL006的构效关系,以ZL006为先导化合物,作出以下设计:亲水端引入苯甲羟肟酸类HDACs抑制剂的药效团;疏水端采用大基团取代基以增强药效。期望得到抗脑卒中活性更好的多靶点药物。本课题组前期研究发现的ZL006与GABA受体激动剂2-茨醇结合得到的多靶点化合物ZL006-05对于脑卒中和神经病理性疼痛均有较好的治疗活性。由于ZL006-05存在水溶性差,生物利用度不稳定等缺点,本文设计在其结构中引入甘氨酸以增强水溶解性及生物利用度。期望改善ZL006-05的缺点。
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