【摘 要】
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目的:本研究拟从体内外水平评价m PEG2k-PDLLA5k、m PEG5k-PDLLA5k、m PEG5k-PLLA5k、m PEG5k-PDLA5k和m PEG5k-PDLLA10k5种聚合物胶束对有机阳离子转运体1-3（OCT1-3）转运功能的影响。方法:（1）采用~1H NMR和芘荧光探针法分别测定了聚合物分子量和临界胶束浓度。通过薄膜水化法和溶剂挥发法制备聚合物胶束,并采用DLS、TEM
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目的:本研究拟从体内外水平评价m PEG2k-PDLLA5k、m PEG5k-PDLLA5k、m PEG5k-PLLA5k、m PEG5k-PDLA5k和m PEG5k-PDLLA10k5种聚合物胶束对有机阳离子转运体1-3（OCT1-3）转运功能的影响。方法:（1）采用~1H NMR和芘荧光探针法分别测定了聚合物分子量和临界胶束浓度。通过薄膜水化法和溶剂挥发法制备聚合物胶束,并采用DLS、TEM和溶血试验表征其理化性质和评价溶血性,IVIS光谱成像考察胶束大鼠体内分布。（2）以稳定高表达h OCT1-3的MDCK细胞系为细胞模型,考察了聚合物胶束的细胞毒性和对OCTs探针底物细胞摄取的影响。（3）检测不同胶束单剂量（1 d）或多剂量（7 d）给予SD大鼠后底物二甲双胍血药浓度改变、肝肾生化指标和组织病理学变化,评价胶束对二甲双胍药动学影响和胶束肝肾毒性,并进一步探究体内作用最强的胶束对底物组织分布的影响。PCR、Western blot及Di BAC4（3）荧光探针法用于初步研究作用机制。结果:（1）~1H NMR证实了聚合物的结构和分子量,聚合物临界胶束浓度在1.51-7.10μg/m L之间。本研究中制备的5种聚合物胶束粒径在50-110 nm范围,单分散性良好,Zeta电位近中性,在HBSS和DMEM中4℃放置3 d内稳定,在0.5-2500μg/m L浓度范围红细胞溶血率低于5%。胶束静脉注射后在肝脏和脾脏分布较多,168 h基本消除完全。（2）在体外水平,h OCT1摄取功能最易受聚合物胶束影响,5种聚合物胶束中以m PEG2k-PDLLA5k和m PEG5k-PLLA5k抑制作用最强。（3）在体内水平,各胶束处理后,大鼠肝肾生化指标正常,未见组织病理学变化。胶束多剂量组均会增大二甲双胍血药浓度,以m PEG2k-PDLLA5k抑制作用最明显,可使AUC0-24h和Cmax分别增大24.1%和52.3%,聚合物胶束通过抑制二甲双胍的肝脏摄取和肾脏排泄,增大血浆暴露,诱导膜去极化和下调OCTs基因和蛋白的表达是可能的机制。结论:m PEG-PLA聚合物胶束在体内外水平会抑制OCTs的摄取功能,且抑制作用的强弱与亲/疏水嵌段长度和疏水嵌段构型有关。
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