【摘 要】
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目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一种源自肝脏细胞的原发性恶性肿瘤疾病。具有较高的发病率和死亡率,发病机制复杂且诱病因素较多,传统治疗方法存在预后差、复发率高以及生存期短等问题,严重威胁人类的健康生活,因此迫切需要开发一种治疗肝细胞癌的新策略。肿瘤分子靶向治疗是目前临床实践中一种先进的抗肿瘤策略,通过药物作用于特定的肿瘤关键分子,抑制肿瘤细胞存活与生长,从而
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目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一种源自肝脏细胞的原发性恶性肿瘤疾病。具有较高的发病率和死亡率,发病机制复杂且诱病因素较多,传统治疗方法存在预后差、复发率高以及生存期短等问题,严重威胁人类的健康生活,因此迫切需要开发一种治疗肝细胞癌的新策略。肿瘤分子靶向治疗是目前临床实践中一种先进的抗肿瘤策略,通过药物作用于特定的肿瘤关键分子,抑制肿瘤细胞存活与生长,从而达到临床治疗的目的。受体型酪氨酸激酶(RTKs)是治疗肿瘤的经典靶点,针对这些靶点而开发的小分子抑制剂(SMIs)及单克隆抗体(mAbs)取得了很大的进展。研究表明c-Met与Trk激酶与包括肝细胞癌在内的多种癌症的发生、发展密切相关,靶向抑制这两种激酶活性可能是治疗肝细胞癌的有效途径。本研究旨在明确HGF/c-Met信号通路与Trk信号通路是否存在协同作用关系,进一步研究一种特异靶向c-Met与Trk的小分子化合物L029对肝细胞癌抗肿瘤活性以及初步探究体内代谢和组织分布特点,为肝细胞癌提供新的分子靶向治疗策略。方法通过细胞实验研究HGF/c-Met与Trk信号通路之间的关联,利用选择性抑制剂或低剂量HGF及BDNF处理HepG2细胞,Western blot检测各信号通路对相应的细胞因子刺激的反应性,对比实验组与对照组之间相关蛋白磷酸化水平的差异;利用裸鼠肝细胞癌原位移植模型评价L029包合物的抗肿瘤活性;利用荧光素酶标记的肝癌细胞建立了可用于活体荧光成像的肝细胞癌原位移植模型;单次尾静脉注射L029,探究该化合物体内代谢特点及组织分布情况。结果c-Met与Trk之间存在协同作用关系;L029包合物能够抑制裸鼠体内的HepG2肿瘤细胞生长及MHCC97H肿瘤细胞肝内转移,提高裸鼠生存率,并且L029体内代谢迅速,主要在肝脏、肾脏、心脏分布,不通过血脑屏障及血睾屏障;成功建立了荧光素酶标记的肝细胞癌原位移植模型,为后续动态评估L029抑制肝细胞癌的活性奠定了基础。结论本研究揭示了HGF/c-Met与Trk信号传导途径之间存在协同作用关系,c-Met与Trk激酶特异性抑制剂L029对肝细胞癌有良好的抗肿瘤活性,体内代谢迅速,但在肝脏中富集分布,这表明联合靶向c-Met与Trk激酶可能是治疗肝细胞癌的一种有效途径。此外,荧光素酶标记的肝细胞癌原位移植模型成功建立则为L029抗肝癌活性评价奠定了基础。
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