【摘 要】
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目的:慢性疼痛患者常伴随抑郁等负性情绪,而抑郁情绪的滋生又可加剧患者的疼痛感受,两者相互作用、形成恶性循环,严重影响慢性疼痛患者治疗预后;目前,慢性疼痛抑郁共病（Comorbid depressive symptoms in chronic pain,CDS）已成为疼痛临床诊疗过程中亟待解决的难点问题之一。外侧缰核（Lateral habenula,LHb）是既参与疼痛调控、又在情绪信息调制中发挥
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目的:慢性疼痛患者常伴随抑郁等负性情绪,而抑郁情绪的滋生又可加剧患者的疼痛感受,两者相互作用、形成恶性循环,严重影响慢性疼痛患者治疗预后;目前,慢性疼痛抑郁共病（Comorbid depressive symptoms in chronic pain,CDS）已成为疼痛临床诊疗过程中亟待解决的难点问题之一。外侧缰核（Lateral habenula,LHb）是既参与疼痛调控、又在情绪信息调制中发挥关键作用的重要脑区,该核团过度兴奋被证实为抑郁症发病的核心机制之一;但CDS状态下,LHb内神经元兴奋性如何变化尚未明确。超极化激活环核苷酸阳离子（Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Channels,HCN）通道是影响外周和中枢神经系统多个脑区神经元电活动的重要因素之一,在LHb内高表达,在CDS形成过程中其表达及功能是否发生改变?针对这些未知,在本研究中,我们采用保留性坐骨神经损伤（Spared nerve injury,SNI）建立CDS小鼠模型,结合行为学、电生理学、免疫组织化学、分子生物学等技术,明确在慢性疼痛伴发抑郁中LHb区神经元兴奋性的变化情况,并以HCN通道为切入点揭示其细胞离子通道机制,以期为CDS的临床防治提供新的理论基础。方法:随机选择野生型C57BL/6J雄性小鼠（8-12w）进行建模,实验分为SNI模型组和Sham组。建模后进行下列实验:1、行为学实验:（1）分别于建模前1d及建模后第1、3、7、14、21、28、35和42d进行机械痛阈测定;（2）于建模后6w行糖水偏好实验（Sucrose preference test,SPT）、强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）和悬尾实验（Tail suspension test,TST）观察小鼠抑郁样行为;行旷场实验（Open field test,OFT）和高架十字迷宫实验（Elevated plus maze,EPM）观察小鼠焦虑样行为及运动能力。2、免疫组化实验:应用冰冻切片机切取含有LHb的脑片进行HCN染色,观察HCN通道在LHb的分布情况。3、离体电生理实验:制备含LHb的急性离体脑片,应用全细胞膜片钳技术对LHb神经元进行记录,观察CDS时LHb神经元电生理特性及HCN通道介导电流（Ih）的变化,探究HCN通道阻滞剂对LHb神经元兴奋性的影响。4、蛋白免疫印迹实验:行为学实验结束后取LHb组织并提取蛋白,观察CDS时LHb区HCN通道的表达变化。结果:1、SNI后建模后6w小鼠出现明显抑郁和焦虑样行为,主要表现为与Sham组小鼠相比,SNI组小鼠:（1）糖水偏好值显著降低,在FST和TST中的不动时间显著增加（2）在旷场中心和开放臂待的时间以及进入开放臂的次数均显著减少。2、CDS状态下小鼠LHb神经元兴奋性增加,主要表现为与Sham组相比,SNI组神经元:（1）Burst放电占比增加;（2）主动放电频率增加;（3）Tonic放电频率明显增加;（4）m EPSC振幅增大和m IPSC频率降低。3、HCN通道4种亚型在LHb均有分布,表达Ih电流的神经元较不表达Ih电流的神经元具有更高的内在兴奋性;应用ZD7288阻滞HCN通道可显著降低LHb神经元的兴奋性。4、CDS状态下LHb区HCN通道表达与功能均发生改变,即HCN2表达增加,并伴Ih振幅和电流密度显著增加、激活时间常数缩短、半数有效电压曲线向去极化方向移动。结论:慢性神经病理性疼痛维持6w后小鼠可出现典型的抑郁焦虑样行为。LHb神经元兴奋性增加、LHb区HCN通道表达上调（以HCN2亚型为主）并功能增强可能是CDS形成的关键中枢机制之一。
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