【摘 要】
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奥沙普秦作为非甾体抗炎药,具有高效的消炎、阵痛与解热效果,相比同类药物用量少且副作用更小,因而被广泛用于治疗各种关节炎疾病。研究表明,通过缩小难溶性药物的粒径,降低变异系数可提高药物的生物利用度。结晶是实现药物粒径、变异系数调控的有效手段。然而,现有针对奥沙普秦结晶过程的系统研究极少。基于此,本文对难溶性药物奥沙普秦的结晶过程进行了研究,主要内容有:研究了奥沙普秦的结晶热力学。在课题组前期研究的基
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奥沙普秦作为非甾体抗炎药,具有高效的消炎、阵痛与解热效果,相比同类药物用量少且副作用更小,因而被广泛用于治疗各种关节炎疾病。研究表明,通过缩小难溶性药物的粒径,降低变异系数可提高药物的生物利用度。结晶是实现药物粒径、变异系数调控的有效手段。然而,现有针对奥沙普秦结晶过程的系统研究极少。基于此,本文对难溶性药物奥沙普秦的结晶过程进行了研究,主要内容有:研究了奥沙普秦的结晶热力学。在课题组前期研究的基础上,在常压下,278.15 K~323.15 K的温度范围内,采用激光动态法测定了奥沙普秦在纯溶剂丙酮及4种混合溶剂中的溶解度,结果表明:奥沙普秦在所研究溶剂中的溶解度均随着温度的升高而增大;在混合溶剂(乙醇+水、二甲基亚砜+水、N,N-二甲基乙酰胺+乙醇)中,奥沙普秦的溶解度随正溶剂(乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺)质量比的增加而增大,但在丙酮+水体系中出现了潜溶现象,导致奥沙普秦在丙酮w1=0.9003时的溶解度大于其在纯丙酮中的溶解度。选用(Apelblat、λh、NRTL和UNIQUAC)模型和(Apelblat、λh、NRTL与Jouyban Acree)模型分别对奥沙普秦在纯溶剂与混合溶剂中的溶解度数据拟合分析,其中Apelblat模型对各溶解度数据均有较优的拟合效果。采用Materials Studio软件对奥沙普秦在8种纯溶剂(甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺及丙酮)中溶质-溶剂分子间的相互作用进行分子动力学模拟,结果发现奥沙普秦与各溶剂间相互作用力均主要为氢键,作用力的大小顺序与其在对应溶剂中的溶解度大小顺序基本一致。利用Van’t Hoff方程计算了奥沙普秦在各溶剂中溶解过程的热力学性质,其在各溶剂中的溶解过程均为吸热的熵增过程。根据实验现象与所得溶解度数据确定了奥沙普秦结晶过程采用溶析结晶,溶剂体系为乙醇+水。在奥沙普秦结晶热力学的基础上,进行了奥沙普秦结晶介稳区研究。首先,使用激光监测法测定了奥沙普秦的结晶介稳区数据,探究了溶液起始浓度、结晶温度、搅拌速率与溶析剂滴加速率对奥沙普秦在乙醇+水体系中溶析结晶介稳区宽度的影响。结果表明:介稳区的宽度与溶液起始浓度成正比,与结晶温度成反比,在溶液起始浓度较高时,结晶过程相对较易控制且有利于提高产品的收率;在搅拌速率为300 rpm,溶析剂滴加速率为15 rpm时,介稳区宽度在测量范围内分别对应出现最大值。依据结晶介稳区的研究结果,对奥沙普秦的结晶工艺进行了初步研究。以奥沙普秦晶体粒度、变异系数和结晶收率为结晶工艺的考核指标,考察了搅拌速率、蠕动泵滴加速率、正反溶剂质量比、结晶温度、溶液过饱和度、晶种添加量和陈化时间等条件对奥沙普秦溶析结晶效果的影响,确定适宜的结晶工艺条件为:搅拌速率200 rpm、溶析剂滴加速率10 rpm、正反溶剂质量比2:3、结晶温度20℃、溶液过饱和度比S=1、晶种添加量2%、陈化时间6 h。在该条件下,奥沙普秦晶体的平均粒径为7.92μm,变异系数为1.103,较原料药,晶体的粒径与变异系数有效减小。
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