【摘 要】
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随着医药科技的进步,小分子靶向药物成为人类抗癌的主流方向,其中以对EGFR-TKIs的研究较为广泛。目前已上市了三代以EGFR为靶点的小分子药物,主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼等。第四代该类药物正在临床中,如:EAI045、BPI-361175。但是每款药物长期服用后,均会产生耐药现象。因此,不断开发出新的、低毒副作用的小分子靶向药物是永无止境的工作,解决耐药这一世界难题,
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随着医药科技的进步,小分子靶向药物成为人类抗癌的主流方向,其中以对EGFR-TKIs的研究较为广泛。目前已上市了三代以EGFR为靶点的小分子药物,主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼等。第四代该类药物正在临床中,如:EAI045、BPI-361175。但是每款药物长期服用后,均会产生耐药现象。因此,不断开发出新的、低毒副作用的小分子靶向药物是永无止境的工作,解决耐药这一世界难题,造福更多的肺癌患者是全体医药工作者的共同梦想。本中以EGFR为靶点,以阿法替尼为阳性对照药,结合已有文献报道,总结了该类药物的构效关系,运用生物电子等排理论,设计并合成了两个系列阿法替尼衍生物。以7-氟-6-硝基-4-喹唑啉酮为起始原料、经过氯代、胺化、醚化、还原、酰胺化等5步反应获得了20个全新的目标衍生物。其中间体及目标化合物结构均通过核磁共振氢谱、红外光谱(IR)、质谱(EMS)等进行表征。对醚化反应条件进行了初步探索,其反应温度为25℃,p H值为8时,中间体4a与脂环醇摩尔比为1:2时收率最大。考察了溶剂对酰胺化反应的影响,DMF为溶剂时,收率最高。通过CCK-8检测法,测试了两个系列目标化合物对耐药细胞株H1975和细胞株A549两个细胞株的抑制率,并且优选出活性相对较好的化合物7c1、7g1、7h2,对其进行了半数抑制浓度(IC50)的测定。其中,化合物7g1对耐药细胞株H1975、A549两种细胞株的IC50值分别为8.35和19.18μM,优于阳性对照药阿法替尼(耐药细胞株H1975细胞珠IC50=10.04μM、A549细胞株IC50=24.96μM),在克服耐药性方面具有进一步深入研究的价值。初步的构效关系研究表明在喹唑啉的7-位引入乙基吗啉,可能既增加了化合物的亲脂性又增加了化合物的亲水性,使化合物更有利于跨膜运输;同时吗啉环上含有氮、氧两种杂原子,可能便于氢键的形成,增加了化合物与靶点的作用机率。
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