【摘 要】
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结直肠癌（CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤,也是全球癌症死亡的第三大主要原因。目前临床治疗CRC的常用化疗药物有5-氟尿嘧啶（5-Fu）和奥沙利铂等,但长时间使用这些化疗药物会产生严重的副作用以及耐药性,使患者的生活质量受到影响,因此寻找新型高效的抗结直肠癌的药物一直是癌症科研工作者非常关注的焦点。已有研究发现部分铜基配合物对于对铂类化疗药耐药的恶性肿瘤有一定抑制作用。本课题组前期研究发现水杨酸
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结直肠癌（CRC）是一种常见的消化道恶性肿瘤,也是全球癌症死亡的第三大主要原因。目前临床治疗CRC的常用化疗药物有5-氟尿嘧啶（5-Fu）和奥沙利铂等,但长时间使用这些化疗药物会产生严重的副作用以及耐药性,使患者的生活质量受到影响,因此寻找新型高效的抗结直肠癌的药物一直是癌症科研工作者非常关注的焦点。已有研究发现部分铜基配合物对于对铂类化疗药耐药的恶性肿瘤有一定抑制作用。本课题组前期研究发现水杨酸邻菲咯啉合铜（Ⅱ）Cu（Sal）（phen）在体内外都对三阴性乳腺癌细胞有较明显的抑制作用。本研究探讨了Cu（Sal）（phen）在体内外对HCT116及SW480两种结直肠细胞的抑制作用并阐明其作用机理。研究结果如下:1.不同浓度的Cu（Sal）（phen）和奥沙利铂分别作用于两种结直肠癌细胞后,利用MTS法检测细胞活力,结果发现与奥沙利铂相比Cu（Sal）（phen）能更有效的抑制这两种细胞的存活且呈浓度和时间依赖性,克隆形成实验也得到相似的结论。2.不同浓度的Cu（Sal）（phen）和奥沙利铂分别作用于两种结直肠癌细胞后,用流式细胞仪检测细胞凋亡的情况,结果表明与奥沙利铂相比Cu（Sal）（phen）能更显著的诱导细胞凋亡。3.25μM Cu（Sal）（phen）处理细胞后,用流式细胞仪检测活性氧的产生,结果显示与奥沙利铂相比Cu（Sal）（phen）能诱导更多的活性氧产生。4.不同浓度的Cu（Sal）（phen）和奥沙利铂分别作用于两种结直肠癌细胞后,检测线粒体膜电位的变化,结果显示与奥沙利铂相比Cu（Sal）（phen）成浓度依赖性的降低线粒体膜电位。5.Cu（Sal）（phen）处理SW480及HCT116细胞后,Western blot检测发现,Cu（Sal）（phen）能有效的诱导DNA损伤标志物γ-H2X及凋亡标志物c PARP的表达,同时能抑制JAK2/STAT3信号通路,下调p-JAK2、p-STAT3蛋白以及抗凋亡蛋白Bcl-2、Survivin的表达,从而抑制结直肠癌细胞增殖以及诱导细胞凋亡。6.在裸鼠皮下瘤模型中,Cu（Sal）（phen）及奥沙利铂都能抑制结直肠癌细胞HCT116移植瘤的生长,免疫组化结果显示Cu（Sal）（phen）及奥沙利铂处理后瘤体组织中Bcl-2、Survivin和Ki67的表达水平均下降。以上结果表明,Cu（Sal）（phen）能够在体外抑制结直肠癌细胞增殖,诱导结直肠癌细胞凋亡,其效果优于临床药物奥沙利铂。Cu（Sal）（phen）在裸鼠体内能抑制移植瘤的生长。Cu（Sal）（phen）的作用机理是诱导ROS的产生,抑制JAK2/STAT3信号通路,下调抗凋亡蛋白Bcl-2及Survivin的表达。Cu（Sal）（phen）具有被开发为治疗结直肠癌药物的潜力。
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