慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases,COPD）常常与长期的烟雾暴露有关,吸烟导致持续的肺部炎症以及肺功能损伤。在疾病后期,由于肺免疫系统长时间受到抑制,细菌容易入侵肺部并持续刺激肺免疫系统,造成严重的免疫失衡。抗生素是临床治疗COPD的常用药物,但长期使用易引起细菌耐药性,降低治疗效果。抗菌肽（antimicrobial peptide,AMP）是一类具有抗菌活性的短肽,可以破坏细菌的细胞膜,导致细菌内含物泄露并死亡,避免耐药性的产生;此外,AMP与抗生素联用可进一步克服耐药性,大幅提升抗菌疗效。雾化给药是治疗COPD的最佳给药途径,具有起效快、局部利用率高和全身副作用小等优势。然而,雾化给药后,气道表面的粘液层和感染部位的细菌被膜极大阻碍了抗生素和AMP与细菌接触,严重降低了 COPD的治疗效果。因此,发展具有粘液层/细菌被膜穿透能力的AMP/抗生素纳米递送系统对于COPD的抗菌治疗至关重要。作为抗菌肽的类似物,化学合成的阳离子聚多肽具有良好的生物相容性、生物降解性以及独特的二级结构,其既可作为有效的杀菌材料,又可作为理想的药物载体,在抗菌治疗以及药物递送领域备受关注。基于此,本文首先通过多重加速聚合反应,制备了一系列侧基可功能化的聚多肽,并研究了开环聚合动力学。在此基础上,通过侧基基团修饰,构建了一种电荷可反转、二级结构可调控的“门控”聚多肽药物递送体系,用于雾化给药后的粘液层和细菌被膜双重渗透、微酸触发的抗生素可控释放以及聚多肽抗菌活性的特异性激活,从而实现高效、协同杀菌和COPD治疗。本文研究内容如下:在第一章中,首先对COPD及其急性加重期的药物治疗进行了概述,讨论了抗菌聚多肽相比于抗菌肽具有的优势,并介绍了多种合成聚多肽的聚合方法学以及影响抗菌聚多肽抗菌性能的因素。随后分析了抗菌药物肺部递送面临的生物屏障以及克服这些生物屏障的策略。在第二章中,基于螺旋聚多肽的协同共价加速效应以及DCM/H2O两相聚合体系,以氨基修饰的中空介孔二氧化硅纳米粒（hollow mesoporous silica nanoparticle,HMSN）为引发剂,18-冠-6为催化剂,通过引发POBLG-NCA聚合探究了其聚合动力学。结果表明,与正丁胺相比,在二氯甲烷（dichloromethane,DCM）等低介电常数介质中,HMSN引发的聚合速率大大提升,单体转化率明显提高。随后,进一步探究了 HMSN引发剂在DCM/H2O两相体系中的聚合动力学。与DCM均相体系相比,DCM/H2O两相体系的聚合时间缩短了 5倍。接着在该体系中引入18-冠-6催化剂,旨在增强单体和引发位点的相互作用,进一步缩短反应时间,从三方面实现NCA的快速可控聚合。结果表明,聚合反应在16分钟内即可完成,明显优于正丁胺引发剂（聚合时间为24分钟）。在此基础上,以HMSN为引发剂,引发CH-NCA和Boc-lys-NCA共聚,制备了无规共聚多肽MCEBK,并通过季铵盐化反应、脱保护反应以及酰胺化反应,在其侧链引入正电性基团（季铵）和负电性微酸响应基团（乌头酸酐）,制备了“门控”两性聚多肽纳米粒MEKCA。中性条件（pH 7.4）下,由于侧链季铵和羧基的静电相互吸引,MEKCA呈负电（-28 mV）、无规线团结构,粒径均匀分布在120 nm左右。微酸（pH 6.5）处理后,羧酸基团离去,聚多肽转变为正电（+34mV）、α-螺旋结构,且粒径也增加至约140nm。在第三章中,利用第二章合成的MEKCA包载抗生素头孢他啶（ceftazidime,CAZ）,制备了“门控”两性聚多肽载药纳米粒MEKCA/CAZ,用于增强雾化给药后粘液层和细菌被膜的渗透,实现抗生素的选择性释放和抗菌聚多肽的特异性激活,最终达到协同杀菌、抗炎以及治疗COPD的目的。生理条件下（pH 7.4）,聚多肽为荷负电的无规线团结构,HMSN表面被柔性的聚多肽包覆,CAZ无法从孔中释放。荷负电的载药纳米粒可有效穿透粘液层和细菌被膜,进入到细菌定植部位。细菌被膜内部的微酸环境（pH 6.5）使聚多肽转变为正电、刚性的α-螺旋结构,HMSN表面的“孔”被打开并释放CAZ,同时聚多肽的抗菌性被激活,最终实现协同杀菌,并下调促炎因子的表达,有效治疗COPD。通过Calu-3细胞单层渗透实验评估了纳米粒的粘液层渗透能力。与荷正电的MEK纳米粒相比,荷负电的MEKCA纳米粒的粘液层渗透能力提高了 5倍。细菌被膜渗透实验表明,与非响应型MEKSA纳米粒相比,MEKCA纳米粒在细菌被膜中的富集显著提高,表明细菌被膜内的微酸环境可使聚多肽恢复为正电,并增强与细菌被膜的相互作用,从而实现高效的细菌被膜渗透和滞留。此外,侧链正电荷以及长疏水链的引入赋予了聚多肽优异的抗菌性能。抗菌实验表明,阳离子聚多肽纳米粒MEK对铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均具有较高的活性,其与CAZ联用后,对细菌和细菌被膜的抑制率达到90%以上。随后,通过气道雾化注射,在COPD小鼠模型中评估了纳米粒的体内治疗功效。结果表明,MEKCA/CAZ纳米粒治疗后小鼠肺部细菌数显著减少,炎性因子（IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α）水平、动脉血中pH值、O2和CO2分压均恢复至接近正常水平。此外,经MEKCA/CAZ纳米粒治疗后,肺组织内中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞数量均显著减少,大量巨噬细胞由促炎表型（M1）极化成抑炎表型（M2）,表明MEKCA/CAZ纳米粒能够有效缓解肺部炎症,恢复肺的通气功能。第四章对全文进行了总结和展望。总之,本论文研究了开环聚合的多重加速效应,并发展了一种“门控”两性聚多肽载药纳米粒,通过雾化给药,实现了载药纳米粒跨粘液层和细菌被膜屏障的递送,从而达到协同杀菌、抗炎和COPD的有效治疗。本论文为克服抗菌药物肺部递送所面临的多重生理屏障提供了新的解决方法。基于响应型聚多肽纳米粒的合理设计,实现了抗生素药物的可控释放以及抗菌聚多肽的选择性杀菌,解决了病灶部位药物富集率低以及对正常细胞的非特异性毒副作用等一系列关键问题,为智能药物递送载体的设计提供了新思路。