本论文的工作分为两部分:第一部分是以泛素特异性蛋白酶28（USP28）为靶点,进行抑制剂的设计、合成及构效关系研究;第二部分是以泛素特异性蛋白酶7（USP7）为靶点,探索不同结构类型的化合物对USP7的抑制能力。具体内容如下:一、USP28的功能失调与肿瘤的发生发展密切相关,敲除、敲低或降低肿瘤组织中的USP28能够有效减缓肿瘤的发展。目前关于USP28抑制剂的报道尚不多见。因此,亟需开发新型、高效的USP28抑制剂。首先,我们运用药物拼合原理,设计了三个系列、结构新颖的含五元类糖环的三氮唑并嘧啶类小分子化合物。并且,通过分子对接验证了设计思路的可行性。以2位不同取代的4,6-二氯-5-氨基嘧啶为起始原料,通过芳香亲核取代、重氮化等反应,合成了所设计的三种类型、共83个未经报道的三氮唑并嘧啶类化合物,并对关键中间体的反应条件进行了优化。随后,对合成的化合物进行了体外蛋白水平的抑制活性测试,进行了较为全面的构效关系研究和分析。合成的大多数化合物在20μM下对USP28具有抑制能力,该浓度下抑制率在50%以上的化合物有18个。其中,化合物50和79对USP28的抑制活性最佳,IC50分别为1.15μM和1.20μM,抑制能力优于测试所用的的阳性对照化合物AZ1近10倍(IC50=11.88μM)。上述工作对新型USP28抑制剂的开发具有较好的潜在应用价值,为后续研究工作奠定了良好的基础。二、USP7调控细胞的多种生理功能,与肺癌、胃癌、宫颈癌等多种肿瘤的发生发展密切相关,是公认的肿瘤治疗靶点。本论文第二部分以USP7为靶点,设计了三类化合物骨架,以期能够发现不同于已报道的、结构新颖的USP7抑制剂。该部分工作一共合成了21个化合物,其中16个化合物未见报道,并对部分关键中间体的反应条件进行优化。随后,对所合成的化合物进行了体外蛋白水平的抑制活性测试。该部分工作对新型USP7抑制剂的研究和开发提供了较好的参考价值。综上所述,本论文共合成了104个化合物,其中99个化合物是未见报道的新化合物。所有化合物均经HR-MS、~1H NMR、13C NMR等进行了结构确证。在体外测试了化合物对蛋白的抑制活性,进行了初步的抑制活性筛选和构效关系研究。上述工作为今后开发结构新颖、活性更高的USP28抑制剂和USP7抑制剂奠定了一定的基础,具有良好的科学价值和意义。