【摘 要】
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背景和目的:恐惧记忆是神经生物学领域的研究热点,恐惧记忆是多个脑功能区共同协调完成的大脑活动,目前研究最清楚的是杏仁核。它又称杏仁体,位于大脑的边缘系统。是调节情绪、控制恐惧和记忆的脑部组织。研究发现,胆固醇代谢异常与恐惧记忆关[2]。因此,深入研究胆固醇代谢在动物恐惧记忆过程中的作用及其相关分子机制是本研究的主要目标之一。本研究使用胆固醇代谢障碍基因敲除小鼠模型（LSS+/-）非条件性杂合基因敲
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背景和目的:恐惧记忆是神经生物学领域的研究热点,恐惧记忆是多个脑功能区共同协调完成的大脑活动,目前研究最清楚的是杏仁核。它又称杏仁体,位于大脑的边缘系统。是调节情绪、控制恐惧和记忆的脑部组织。研究发现,胆固醇代谢异常与恐惧记忆关[2]。因此,深入研究胆固醇代谢在动物恐惧记忆过程中的作用及其相关分子机制是本研究的主要目标之一。本研究使用胆固醇代谢障碍基因敲除小鼠模型（LSS+/-）非条件性杂合基因敲除小鼠,对其进行行为学记忆能力测试并结合多组学研究,旨在揭示胆固醇代谢异常与神经系统疾病发生发展的关系;这项工作为胆固醇代谢与恐惧记忆之间提供了一个联系,并将LSS定为一个潜在的药物治疗靶点。方法:（1）、构建LSS敲除（+/-）小鼠模型,观察到LSS敲除（+/-）小鼠及WT C57BL/6野生型小鼠行为差异,通过动物行为学实验,包括条件恐惧实验、跳台实验、旷场实验、悬尾实验、高架十字迷宫实验、Morris水迷宫实验,来判断差异是否存在统计学意义。使用8周龄的成熟C57BL/6J小鼠品系用于动物行为学实验,所有动物实验均经过安徽医科大学动物伦理委员会的同意。60只SPF级同窝出生的雌性8周龄野生型（Wide type,WT）和LSS基因敲除小鼠（LSS+/-）被分为6组用于行为学测试。行为学测试开始前,所有实验动物均在SPF标准环境饲养至8周龄后带入行为学实验室适应至少一周以排除环境对动物的干扰。行为学实验均采用了随机双盲实验方法进行,以排除实验人员主观因素对行为学实验的影响每日16:00开始小鼠的行为学测试,为排除睡眠对动物行为的影响。所有测试均在08:00至20:00的灯光循环行为学实验室中进行。为排除不同行为对于动物的影响,每一批动物只进行1种行为学测试。所有视频均通过行为学软件进行了分析。（2）、通过转录组测序RNA-Seq学分析LSS敲除（+/-）小鼠及WT C57BL/6野生型小鼠脑组织的差异表达基因。（3）、免疫组织化学染色和免疫荧光观察特定蛋白表达差异情况。透射电子显微镜成像分析,LSS敲除（+/-）小鼠及WT C57BL/6野生型小鼠脑组织的突触间隙存在的差异。蛋白质免疫印迹（western blotting,WB）方法检测与恐惧记忆相关的相关蛋白表达情况,同时检测CCKBR、zif268蛋白以及ERK、AKT信号通路相关蛋白表达情况。结果:（1）、小鼠行为学测试:相比于同窝野生组小鼠,LSS基因敲除小鼠表现出更为明显的抗焦虑样行为（p＜0.05）与更高的活动度（p＜0.05）,在空间定位记忆测试中也表现为更佳的记忆能力（p＜0.05）。（2）、RNA-Seq学分析LSS敲除（+/-）小鼠及WT C57BL/6野生型小鼠全脑组织差异表达基因提示:LSS杂合敲除,导致了小鼠大脑中320个基因出现差异,其中上调基因145个,下调175个,KEGG富集分析这些差异表达基因涉及了神经活化的受体与配体通路、河马信号途经及谷氨酸能突触途径。（3）、通过RT-q PCR分析CCKBR与adora2分别上调约8倍及6倍,而slc6a3,Htr5b,Glra3及Chrna分别下调3倍以上,提示这些基因中大部分与情绪相关,提示其可能影响小鼠的情绪。（4）、Western blot结果显示Ca MK2D、CCKBR、ZIF268、KCCNH4基因在LSS敲除（+/-）小鼠各全脑组织总蛋白中明显高表达。（5）、电镜图结果LSS敲除（+/-）小鼠脑组织神经突触间隙增宽。结论:LSS敲除（+/-）会改善小鼠大脑的恐惧记忆能力和更显著的抗焦虑样行为,其分子机制部分与胆固醇中的磷脂类物质代谢有关。
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