急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是由创伤、感染等多种因素引起的进行性呼吸系统疾病,本质是一种过剧和失控的急性炎症反应。该病的主要特点包括内皮和上皮细胞的完整性被破坏、炎性细胞浸润、肺水肿及不可控的氧化应激和炎症反应。该病的发病机制错综复杂,目前临床上主要集中于对症支持治疗,多年来病死率居高不下,因此迫切需要开发有效的治疗药物和创新的治疗方法。大蒜油是大蒜发挥生物作用的主要活性成分,有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌及免疫调节等多种作用。尽管目前对大蒜油制剂及药理作用的研究不断发展,但还没有相关气雾剂产品及对ALI防治作用的报道。左旋薄荷醇（L-Menthol）是一种萜类物质,有抗氧化、抗菌、抗炎等多种活性。课题组前期研究结果表明,L-Menthol与大蒜硫化物配伍,具有清凉、减少硫化物辛辣刺激等作用,且不影响硫化物的药理活性和代谢动力学特征。因此,开发一种大蒜油与L-Menthol的复方气雾剂具有广泛应用前景。综合以上,本课题旨在开发一种用于治疗ALI的大蒜油复方气雾剂,主要内容包括:（1）大蒜油复方气雾剂处方前研究;（2）大蒜油复方制剂的体外抗炎作用研究;（3）大蒜油复方制剂对大鼠ALI的防治作用及作用机制考察。大蒜油复方气雾剂处方前研究的主要内容包括抛射剂和辅料的筛选以及药物分析方法学的建立和初步质量评价。大蒜油复方气雾剂的处方筛选包括选择合适的抛射剂、测定药物在抛射剂中的溶解度、筛选合适表面活性剂,进而初步确定气雾剂处方为大蒜油、L-Menthol、0.86%的Span-85及适量氢氟烷烃类抛射剂。为了对大蒜油复方制剂进行初步评价,首先建立和验证了一种能同时检测大蒜油中有机硫化物和L-Menthol的GC-MS方法,然后通过加速试验和长期试验进行了初步稳定性考察。方法学实验结果显示,所建立的GC-MS方法准确、可靠,适用于大蒜油复方制剂中各成分分析。初步制剂评价结果表明所制备的大蒜油复方制剂应低温避光保存。大蒜油复方制剂的体外抗炎作用研究由大鼠急性肺炎症模型的建立以及体外抗炎作用及作用机制的评价组成。首先使用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）来诱导大鼠肺泡巨噬细胞NR8383建立了急性肺炎症模型,然后测定了给药后细胞炎症因子NO、TNF-α和IL-6及NF-κB的表达;使用试剂盒检测细胞上清液中NO的含量变化,采用RT-PCR技术检测TNF-α、IL-6的mRNA表达,并通过Western blot检测iNOS、NF-κB p65、IκBα蛋白表达。结果表明,预防和治疗性应用大蒜油复方制剂都以剂量依赖的方式明显地降低了 LPS所诱导的NO、TNF-α、IL-6的增加,从而起到抗炎作用;另外,大蒜油复方制剂的体外抗炎作用是通过抑制NF-κB信号转导通路的激活而实现的。大蒜油复方制剂对大鼠ALI的防治效果及作用机制研究包括ALI模型的建立、抗炎和抗氧化功效的评价和信号通路探索。通过气管滴注LPS诱导建立了大鼠ALI模型,使用CHT吸入暴露系统实现了吸入给药,然后测定了炎性细胞数量、肺湿干重比、肺灌洗液和肺匀浆中炎症及氧化因子的含量、肺组织形态学的变化,进而确定了大蒜油复方制剂对大鼠肺部急性损伤的保护作用。另外,通过Western blot及免疫组化等方法,探索了制剂对ALI调控作用的分子生物学机制。实验结果表明大蒜油复方制剂能够降低ALI大鼠肺组织中炎症细胞总数和中性粒细胞数,改善肺组织形态,减弱肺水肿,对ALI大鼠的肺组织具有保护作用。此外,大蒜油复方制剂还能够抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子分泌,促进IL-10等抗炎因子表达,降低MPO和MDA水平,提高SOD活力,从而逆转LPS引起的炎症和氧化应激失衡。作用机制研究显示大蒜油复方制剂防治大鼠ALI的分子生物学机制可能是抑制NF-κB信号转导通路,同时激活Nrf2信号转导通路。综合所述,本课题首先开展了大蒜油复方气雾剂的初步处方前研究,然后分别从体内外两个方面评价了新制剂对急性肺损伤的防治功效和作用机制,研究结果表明新开发的大蒜油复方制剂能够有效地同时抑制急性肺损伤所引起的炎症和氧化应激,其作用机制是同时调控NF-κB和Nrf2信号通路;因此,经过未来进一步的研究有望开发出具有多靶点的抗ALI的特效药物。