研究背景:胶质瘤（Glioma）是成年人最常见的颅内原发性恶性肿瘤,其中约半数以上为多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme,GBM）。GBM患者在接受以外科手术为主,辅以术后同步放化疗的联合治疗后,其五年生存率仍仅为5%,中位生存期仅有14个月左右。主要原因在于胶质瘤具有高度增殖能力、浸润性生长、瘤内异质性等恶性特征。β-位淀粉样前体蛋白裂解酶2（Beta-site APP cleaving enzyme 2,BACE2）为β-分泌酶家族的蛋白酶,并与肿瘤的恶行进展紧密相关。目前,关于BACE2在胶质瘤中表达水平和患者预后关系的相关研究十分有限,而针对其如何调控胶质瘤恶性进展的机制研究更为欠缺。因此,深入探究BACE2在胶质瘤恶性进展中的作用及机制,有助于协助完善胶质瘤的治疗策略,提升胶质瘤的治疗效果。。目的:（1）探究BACE2在胶质瘤中的表达水平及预后意义。（2）明确BACE2在胶质瘤恶性进展中的具体生物学作用。（3）阐述BACE2在胶质瘤中的上下游调控机制。方法:（1）下载TCGA、CGGA等数据库转录组数据及对应患者临床信息,描绘BACE2表达模式,分析BACE2在不同级别及各亚型胶质瘤中的表达差异及临床意义。（2）使用实时荧光定量PCR及免疫组化检测BACE2在34例不同级别肿瘤标本及6例对照脑组织中的mRNA及蛋白水平。（3）进行对照组及敲低BACE2后U87MG细胞的RNA-Seq分析,使用R语言DEseq2包计算差异表达基因,利用差异基因富集分析结合基因集富集分析预测BACE2的生物学功能。（4）采用小干扰RNA及慢病毒技术结合分子生物学实验（3D侵袭实验、Tranwell、EdU荧光、CCK-8等）评估BACE2对胶质瘤侵袭迁移及增殖的影响。（5）使用细胞因子或特异性通路抑制剂处理细胞,通过Western blot及免疫荧光染色检测相关信号通路变化。（6）利用裸鼠及U87MG细胞构建异体颅内成瘤模型,绘制裸鼠生存曲线,HE染色评估肿瘤大小。结果:（1）胶质瘤级别越高,BACE2表达水平则越高,且高表达于间充质亚型（Mesenchymal,MES）胶质瘤,高表达BACE2胶质瘤患者预后不良,中位生存期显著短于低表达患者。（2）生物信息学分析表明BACE2与胶质瘤侵袭、迁移、增殖等恶性表型密切相关。（3）体外实验明确BACE2可促进MES转化增强胶质瘤细胞侵袭及迁移能力,同时调控细胞周期中G1/S检查点促进胶质瘤细胞增殖;体内实验证实敲低BACE2可抑制原位荷瘤裸鼠肿瘤生长,延长裸鼠生存期。（4）敲低BACE2通过降低PP1A及IKKβ蛋白磷酸化水平减弱胶质瘤侵袭迁移及增殖能力。（5）在胶质瘤细胞培养基中加入TGFβ1可激活BACE2转录及翻译,应用TGFβ通路特异性抑制剂SB431542或敲低Smad2可抑制此效应。结论:（1）BACE2的高表达水平与胶质瘤恶性程度升高、MES亚型和胶质瘤患者不良预后相关。（2）BACE2的表达受TGFβ1-Smad通路调控,并抑制PP1A去磷酸化活性,增加IKKβ磷酸化水平,激活TNF-α诱导的NF-κB信号通路,促进胶质瘤细胞的侵袭迁移及增殖。（3）BACE2可作为胶质瘤诊断、评估患者预后的指标及分子治疗新靶点。