【摘 要】
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研究背景:胃癌是常见的恶性肿瘤,近年来,胃癌的发病率随着人们饮食结构的改变和社会压力的增加逐年升高,且呈年轻化趋势。胃癌起病隐匿,2/3患者确诊时即为中晚期,常规治疗手段（如:手术、放化疗等）治疗效果较差。因此,对于中晚期胃癌尤其是转移性胃癌,需开发新的毒性更低、疗效更高的靶向药物。近年来,离子通道特别是机械敏感性离子通道,作为多种癌症的潜在靶点,受到人们广泛关注。最近,研究发现,TRPV4可能参
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研究背景:胃癌是常见的恶性肿瘤,近年来,胃癌的发病率随着人们饮食结构的改变和社会压力的增加逐年升高,且呈年轻化趋势。胃癌起病隐匿,2/3患者确诊时即为中晚期,常规治疗手段（如:手术、放化疗等）治疗效果较差。因此,对于中晚期胃癌尤其是转移性胃癌,需开发新的毒性更低、疗效更高的靶向药物。近年来,离子通道特别是机械敏感性离子通道,作为多种癌症的潜在靶点,受到人们广泛关注。最近,研究发现,TRPV4可能参与胃癌的生长及转移,其可能成为胃癌治疗的潜在靶点。研究目的:通过数据库,初步了分析TRPV4的表达和胃癌之间的关系;并通过组织免疫组化、胃癌细胞学,验证TRPV4在胃癌细胞及组织中的表达,分析TRPV4与临床病理因素和预后的关系,探讨TRPV4在胃癌发生发展过程中的作用及机制。材料与方法:利用TCGA数据库、R语言、ULTRAEDIT等分析TRPV4在胃癌中的表达水平及其在胃癌中的甲基化水平,用Kaplan-meier plotter数据库在线分析,TRPV4的表达与胃癌患者预后的关系,用TIMER数据库评估TRPV4与胃癌免疫浸润的相关性。随机选取2013年1月-2014年12月期间,在滨州医学院附属医院行胃癌根治术的41例患者,采用免疫组化方法检测TRPV4在人胃癌组织及癌旁正常组织中的表达,并通过SPSS分析TRPV4的表达与患者临床病理特征之间的关系。采用qPCR检测各细胞系（SGC 7901、AGS及GES）中TRPV4的表达,用不同浓度的HC-067047处理胃癌细胞,采用MTT及细胞划痕实验观察TRPV4抑制剂对人胃癌细胞增殖、迁移的影响。结果:生信分析结果显示:与正常组织相比,TRPV4在胃癌中高表达,TRPV4的表达与胃癌患者的不良预后（OS,PFS）有关,TRPV4的表达与cg24706115、cg07537147、cg08114617等位点的甲基化密切相关,与TRPV4的共表达基因主要富集在对细菌的防御反应、B细胞介导的免疫调节、钙依赖蛋白的结合等方面。免疫组化结果显示:TRPV4主要着色于细胞浆及细胞膜。TRPV4在癌组织的表达率为73.2%（30/41）,明显高于正常组织。TRPV4的表达与肿瘤浸润深度（T1+T2的阳性率55.0%明显低于T3+T4的89.5%）及TNM分期（Ⅰ期的阳性率为52.9%,Ⅱ 期 90.9%,Ⅲ期 84.6%）相关（P＜0.05）,TRPV4 的阳性率越高。Kaplan-Meier生存分析显示,TRPV4低表达的胃癌患者5年生存率为63.6%,高于TRPV4高表达患者的37.5%,但差异无统计学意义（χ2=1.963,P=0.161）。qPCR检测结果显示:相较于正常胃粘膜细胞（GES）,TRPV4在SGC 7901中高表达（P＜0.0001）;经TPRV4抑制剂HC-067047处理后,SGC 7901细胞系TRPV4的mRNA的表达量下降,且TRPV4 mRNA的表达量随药物浓度的增高而降低;经MTT检测,浓度为60 μmol/L、80 μmol/L的HC-067047处理的胃癌细胞的增殖受到明显的抑制（P＜0.0001）;而浓度为20 μmol/L、40 μmol/L的HC-067047组,SGC 7901细胞系增殖与对照组无明显差异（P＞0.05）;细胞划痕实验示:与空白对照组相比,HC-067047处理的胃癌细胞系的迁移速度均明显下降（P＜0.0001）,证实HC-067047通过抑制SGC 7901细胞的TRPV4表达来影响胃癌细胞的迁移速率。结论:1.通过在线数据库生物信息分析证实,TRPV4在胃癌中表达增高,其表达高低与患者的PFS及OS相关;TRPV4的表达与多个位点的甲基化密切相关;TRPV4的表达与CD8+T和NK细胞的免疫浸润相关;与TRPV4共表达的基因主要参与了免疫反应、抗原及脂肪酸的结合等生物学过程。2.TRPV4在胃癌细胞系和组织中高表达,并与患者的TNM分期相关。3.在体外细胞培养状态下,通过TRPV4抑制剂HC-067047证实,TRPV4可抑制胃癌细胞SGC 7901的增殖、迁移,在胃癌发生发展过程中发挥作用。
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