目的1.对特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）患者的临床表现、性激素水平、骨代谢指标及相关并发症进行回顾性分析,以提高临床医生对该病的认识及诊疗水平。2.采用WES方法,筛查IHH先证者相关致病基因,评估相关基因检出率,以期找到新的突变基因及/或新的突变位点,扩大该病的基因谱,同时探讨致病基因与表型的相关性,明确多基因突变的发生率,其性激素水平是否存在差异。方法1.收集2013年5月～2021年10月在河南省人民医院就诊的104例特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）患者,对他们的临床病例特点（包括一般资料、体格检查、垂体激素轴及骨代谢指标、促性腺激素释放激素（Gn RH）兴奋试验、垂体MRI、骨密度、肾脏及生殖器超声等检查结果）进行回顾性分析。2.对先证者和部分家系成员进行全外显子测序（WES）筛查突变基因,并进行Sanger测序验证,查询不同突变基因在人类数据库中的突变频率。利用SIFT、Poly Phen-2、Mutation Taster等生物信息平台进行突变位点功能预测,以评估该基因致病性。3.应用统计学软件（SPSS 21.0）进行分析,比较IHH患者激素水平、非生殖表型、骨代谢指标之间的差异,分析性激素水平和骨代谢指标的相关性。检验水准α=0.05。结果1.本研究共纳入104例IHH患者（男性85例,女性19例）,初诊年龄14～40岁,其中55例（男性47例,女性8例）为卡尔曼综合征（KS）,49例（男性38例,女性11例）为嗅觉正常的IHH（n IHH）。男性主要表现为小阴茎及小睾丸、第二性征发育不完全、乳腺发育（15.2%,13/85）、隐睾（17.6%,15/85）、睾丸微石症（10.5%,9/85）、矮身材（2.3%,2/85）;女性主要表现为原发性闭经、外阴幼稚、乳腺发育不良（Tanner分期Ⅰ-Ⅱ期）。在KS患者中,非生殖表型主要有肥胖症（10.9%,6/55）、肘外翻（9.1%,5/55）、鼻中隔偏曲（3.6%,2/55）、面部畸形（7.2%,4/55）等;n IHH组主要有听力障碍（8.1%,4/49）、骨折史（8.1%,4/49）、肘外翻（4.0%,2/49）、肥胖症（6.1%,3/49）等,两组之间非生殖表型无明显差异。KS和n IHH两组之间FSH、LH、T、E2水平均无统计学差异,84例患者Gn RH兴奋试验结果提示FSH、LH峰值水平分别在4.63（2.73～6.61）IU/L、2.64（1.22～6.16）IU/L之间,LH峰值集中出现在60min（34.52%）和120min（36.90%）,64.2%（54/84）的患者性腺轴未启动,27.3%（23/84）患者性腺轴功能部分受损。应用Spearman秩相关系数对性激素与骨代谢水平分析,FSH、LH与25（OH）D之间rs=0.491、0.453,E2与25（OH）D、股骨颈骨密度之间rs=0.791、0.669,均呈正相关;LH与OC、β-Cross L,E2与β-Cross L之间rs=-0.287、-0.255、-0.418呈负相关;LH≤0.7U/L和LH＞0.7U/L两组之间25（OH）D、OC水平差异有统计学意义（P＜0.05）。IHH患者相关并发症分析中,76.6%（46/61）的患者骨密度低于同年龄段预期范围;59.1%（29/49）存在骨龄延迟,平均年龄21（19～24）岁;17例患者行葡萄糖耐量试验,2例存在糖耐量受损,3例糖尿病;21.1%（22/104）的患者BMI＞24kg/m~2,超过正常人体脂指数。2.96例IHH患者接受WES检测及Sanger验证（KS 51例,n IHH 45例）,66例患者存在突变基因,总检出率68.75%（66/96）,包括31种突变基因、82种突变位点,大多数为错义杂合突变（73/82）,经过生物信息学分析筛选出42个致病突变,多数为新发突变位点。突变率较高的是PROKR2、CHD7、KAL1、FGFR1、IL17RD、AXL基因,占56.6%,此外LEPR、RNF216、DMXL2、PNPLA6、SEMA3A突变率占17.1%,可作为候选基因,另外检测出1例ATRX基因,既往证实与α-地中海贫血/智力迟钝综合征有关。在基因检测的患者中,单基因突变占44.7%（43/96）,多基因突变23.9%（23/96）,其中73.9%（17/23）为双基因突变,以PROKR2、KAL1合并其它基因组合方式多见,并发现了CHD7+DMXL2+PNPLA6、PROKR2+AXL、PROKR2+FEZF1三种均为致病基因的组合模式。单基因、多基因、无基因突变三组之间促性腺激素及性激素水平无统计学差异。3.扩展了该病的基因突变谱,发现了PROKR2（p.A103V、p.L218P、p.G229R、p.R270H、p.D42delins DED）、CHD7（p.D728N、p.S103T、p.G1048E、p.S1049C、p.Y1008C、p.H185Q、p.T730I、p.S8R、p.K2129E、p.R2319L、p.Q2073P）、FGFR1（p.185-189del、p.A526fs、p.E322fs）、AXL（p.W448L）、FGF17（p.P120L）、SEMA3A（p.R197Q）等基因新的突变位点,并且功能预测均有可能对蛋白质功能产生危害。共4个家系存在IHH症状,3个家系检测出基因突变:KAL1:p.N155D纯合突变（家系1）、FGFR1:p.E322fs移码突变（家系2）、EIF2S3:3UTR位点（家系3）,这些突变位点尚无文献报道,是新发突变位点,家系4未检测到突变基因。4.研究发现KAL1、AXL基因伴有嗅觉障碍偏多;PROKR2基因合并肥胖和鼻中隔偏曲多见;CHD7基因可出现肘外翻、肥胖、鼻中隔偏曲和视力/听力障碍;FGFR1基因突变伴有先天性唇/腭裂和先天性耳聋。结论1.IHH患者性激素水平均明显低于正常标准,可仅出现性腺及第二性征发育不全,部分伴有先天性唇裂、肘外翻、面中线异常、隐睾等异常表型。2.IHH患者低促性腺激素和低性腺激素均降低骨代谢水平,并且易合并糖耐量受损、肥胖症、骨质疏松等代谢综合征,早期预防及治疗至关重要。3.本研究发现了与IHH疾病相关的多个新发致病突变位点及多基因组合模式,扩大了IHH疾病的基因谱。