【摘 要】
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背景:多发性肌炎（PM）和肺动脉高压（PAH）是风湿免疫科中的常见病,针对多发性肌炎和肺动脉高压目前临床治疗效果的有限,治疗方式前者多为使用激素和免疫抑制剂,而后者主要为扩血管药物的对症治疗,患者预后不佳导致生活质量难以改善。截止目前,这两种疾病具体的发病机制仍不清楚。近年来学界的研究表明Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号通路在肌炎中的重要性,我们研究发现干扰素调节因子1（IRF1）具有调控Ⅰ型干扰素和
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背景:多发性肌炎（PM）和肺动脉高压（PAH）是风湿免疫科中的常见病,针对多发性肌炎和肺动脉高压目前临床治疗效果的有限,治疗方式前者多为使用激素和免疫抑制剂,而后者主要为扩血管药物的对症治疗,患者预后不佳导致生活质量难以改善。截止目前,这两种疾病具体的发病机制仍不清楚。近年来学界的研究表明Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号通路在肌炎中的重要性,我们研究发现干扰素调节因子1（IRF1）具有调控Ⅰ型干扰素和Klotho表达的双重作用,Klotho是一个在调节肌肉生长发育和细胞间质转化中起重要作用的多功能蛋白,经过初步研究,可以大胆猜测,IRF1及其调控的Klotho极有可能在多发性肌炎和肺动脉高压中发挥着重要作用。因此,本文旨在研究IRF1及Klotho在多发性肌炎中的差异表达,及探讨在肺动脉高压中的作用,为多发性肌炎和肺动脉高压的诊疗提供新的思路。目的:研究IRF1和Klotho在多发性肌炎中的差异表达,以及研究在肺动脉高压中的差异表达及作用。方法:1.利用生物信息学方法分析多发性肌炎的差异表达基因,并通过组织学染色、免疫组化、q PCR、WB、ELISA和免疫荧光等实验手段对多发性肌炎患者的标本进行验证。2.通过构建肺动脉高压大鼠模型,和收集临床肺动脉高压患者的外周血,ELISA法检测肺动脉高压大鼠及患者外周血血清中IRF1和Klotho的表达水平;在体内,免疫荧光法检测Klotho与内皮间质转化的相关性;在体外,培养原代大鼠肺动脉内皮细胞进行细胞实验,通过对IRF1基因进行正反双向表达操作及过表达Klotho质粒,观察IRF与Klotho的调控关系,以及Klotho对内皮间质转化的调控作用;利用JAK抑制剂干预细胞,观察TGF-β1刺激动脉内皮细胞后,内皮间质转化相关蛋白、磷酸化Smad3和Klotho蛋白的表达水平,以及对细胞功能的影响。结果:1.在公开数据库中,筛选到IRF1在多发性肌炎中表达升高,并且在多发性肌炎患者的临床标本中证明了IRF1表达升高和Klotho表达下降;2.肺动脉高压大鼠和肺动脉高压患者的外周血血清中IRF1表达升高,Klotho表达下降;在体内,与对照组相比,肺动脉高压大鼠模型肺组织中α-SMA荧光强度增加,CD31和Klotho荧光强度下降且共表达于内皮细胞中;在体外,敲降IRF1引起Klotho表达增加,IRF1表达增加引起Klotho表达下降;Klotho可下调肺动脉内皮细胞Fibronectin和α-SMA蛋白的表达,上调VE-Cadherin和CD31蛋白的表达;使用JAK抑制剂可引起Klotho表达升高,而高表达Klotho抑制TGF-β1诱导的肺动脉内皮细胞间质转化,抑制细胞的迁移和侵袭能力。结论:1.在多发性肌炎中,IRF1表达水平升高和Klotho表达水平降低。2.IRF1负向调控Klotho促进内皮间质转化,JAK抑制剂可抑制内皮间质转化,可能改善肺动脉高压。
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