【摘 要】
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背景:头颈部鳞状细胞癌是人类头颈部最常见的恶性肿瘤。尽管众多治疗手段在不断的更新和进步,但由于其较强的侵袭和转移能力,头颈鳞状细胞癌患者预后并没有得到明显的改善,仍有高死亡率,严重威胁患者的生命健康。核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoproteins,hnRNPs）是一个蛋白超家族,其中hnRNP F和hnRNP E2（又称PCBP2）是具有多种功
【基金项目】
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国家自然基金号:81470741；
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背景:头颈部鳞状细胞癌是人类头颈部最常见的恶性肿瘤。尽管众多治疗手段在不断的更新和进步,但由于其较强的侵袭和转移能力,头颈鳞状细胞癌患者预后并没有得到明显的改善,仍有高死亡率,严重威胁患者的生命健康。核不均一核糖核蛋白（heterogeneous nuclear ribonucleoproteins,hnRNPs）是一个蛋白超家族,其中hnRNP F和hnRNP E2（又称PCBP2）是具有多种功能的RNA结合蛋白,在mRNA剪接、多聚腺苷酸位点的选择、mRNA的稳定、mRNA运输等生物学过程中发挥重要作用。目前越来越多的证据显示,hnRNP F和E2与肿瘤发生发展紧密相关,但hnRNP F和E2与头颈鳞状细胞癌的关系在很大程度上是未知的。目的:探讨hnRNP F和E2在头颈鳞状细胞癌中的表达情况及预后意义。方法:1.从TCGA数据库中选取头颈鳞癌和正常样本的测序数据,分析hnRNP F基因在头颈鳞癌中的表达情况以及与头颈鳞癌临床分级的关系,再通过cbioportal在线数据库采用Kaplan-Meier法分析hnRNP F基因对头颈鳞癌患者生存的影响;检索Oncomine数据库中的hnRNP F信息,对其在口腔鳞癌组织和正常口腔组织中的表达进行荟萃分析;运用RNA干扰技术敲低CAL 27细胞中hnRNP F的表达,用细胞计数检测CAL 27细胞的增殖能力。2.从TCGA数据库中提取有关hnRNP E2的表达数据,分析在头颈鳞癌和口腔癌及其它10种癌症中的表达情况;应用GraphPad Prism软件和Log-rank（Mantel-Cox）test方法对患者的生存时间与hnRNP E2表达水平的关系进行分析;利用Oncomine数据库对hnRNP E2在头颈鳞癌组织和正常头颈组织中的表达进行荟萃分析;利用逆转录PCR检测hnRNP E2新外显子的可变剪接。3.利用转染技术在HEK293细胞中过表达hnRNP E2,通过逆转录PCR和免疫印迹实验检测hnRNP E2是否存在自调控机制。结果:1.在TCGA数据库里,我们发现hnRNP F mRNA在头颈鳞癌组织中的表达显著高于正常黏膜组织,差异有统计学意义（P＜0.05）;但hnRNP F的表达与肿瘤的临床分级没有显著关系;Kaplan-Meier生存分析发现,头颈鳞癌患者hnRNP F的表达水平与无病生存率相关（P=0.03）。在Oncomine数据库中一共有9项研究涉及hnRNP F在口腔癌和正常组织中的表达,通过荟萃分析我们发现hnRNP F在口腔癌中的表达显著高于正常组织（P=0.003）。在CAL 27细胞系中,hnRNP F的下调抑制了细胞生长。2.通过挖掘TCGA数据库和Oncomine数据库,发现hnRNP E2在头颈鳞癌和口腔鳞癌中的表达水平与正常黏膜组织相比无显著差异。此外,我们发现肝癌和乳腺癌组织的hnRNP E2表达水平显著低于正常对照,但有些癌症的hnRNP E2表达水平显著高于正常对照。头颈癌和口腔癌患者中hnRNP E2表达水平高的患者中位生存时间显著低于hnRNP E2表达水平低的患者。本研究首次发现hnRNP E2外显子6与7之间存在一个新的外显子,此新外显子可通过可变剪接产生3种异构体,其中2种包含提前终止密码子,经NMD途径降解。该新外显子的表达水平与头颈癌和口腔癌患者的生存正相关。3.在HEK293细胞系中,过表达hnRNP E2,不影响内源性hnRNP E2的表达水平,提示hnRNP E2可能没有自调控机制。结论:1.利用生物信息学方法分析发现,hnRNP F在头颈鳞癌组织中高表达,且和头颈鳞癌患者的预后不良有关,对OSCC细胞增殖很重要。2.hnRNP E2在头颈鳞癌和口腔鳞癌中的表达水平与正常黏膜组织相比无显著差异,但与头颈鳞癌和口腔鳞癌患者预后相关。3.hnRNP E2在外显子6和7间存在新外显子,其表达水平与头颈癌和口腔癌患者的生存正相关。4.hnRNP E2可能不存在自调控机制。
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