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目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的痴呆形式,其特征是神经元萎缩、记忆丧失和认知障碍以及协调能力和独立生活能力的逐渐恶化。本项目利用阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s disease Neuroimaging Initiative,ADNI）数据库中丰富的脑影像、遗传和临床等数据,将开展基于影像特征下的遗传关联分析的研究,结合计算方法（如分子对接,分子动力学模拟和易感基因影像特征的统计检验方法）以及生物实验方法（如免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation,Co-IP））等方法验证发现的易感基因对AD相关功能改变的作用机制,以期为探索AD生物学机制提供线索,从而更好理解AD的发病特征以及开发对应靶向药物并提供个性化治疗,同时也能为神经学家探索其他神经疾病机制提供新的视角。方法从ADNI-1中下载175名AD患者和214名认知正常（cognitively normal,CN）被试的数据,包括600,470个变异和389个结构磁共振成像以及相关临床数据后,首先对数据预处理（遗传变异数据进行（包括质控、坐标转换、定相、填补、质控和注释,并提取出非同义突变）。对结构磁共振成像（包括标准化、不均匀场校正、剥脑等预处理步骤））;其次,影像数据提取7个脑网络的皮质表面积和皮层厚度以及提取海马各个亚区体积;然后,采用共稀疏降秩回归模型（Co-Sparse Reduced Rank Regression,CSRRR）来评估非同义突变分别与脑网络和海马亚区之间的关系;最后,通过分子对接,分子动力学模拟,易感基因影像特征的统计分析和Co-IP实验,研究选定的基因与β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,BACE1）之间的相互作用,显示这些遗传变异对脑网络和海马亚区的影响。结果（1）脑网络基于表型为脑网络皮层厚度的CSRRR方法,我们发现:ADAMTS5与左右侧视觉网络、左右侧背侧注意网络（dorsal attention network,DAN）、右侧额顶网络（frontoparietal network,FPN）、右侧腹侧注意网络（ventral attention network,VAN）和左侧默认网络（default mode network,DMN）的皮层厚度有关联;TGM4与左右侧视觉网络（visual network）的皮层厚度有关联;RNF212与右侧FPN的皮层厚度有关联;SLC1A4与右侧VAN的皮层厚度有关联;CCDC186与左侧视觉网络的厚度有关联。基于表型为脑网络皮质表面积的CSRRR方法,我们发现:ARMC3与左右侧SMN、左右侧VAN、右侧FPN、左右侧DMN表面积有关联;ANKRD33与左侧SMN表面积有关联,F5与左侧DMN表面积有关联。从分子对接和分子动力学分析的结果,我们可以发现:在脑网络关联基因中,高模糊性驱动的蛋白质-蛋白质对接（High Ambiguity Driven protein-protein Docking,HADDOCK）评分最低为TGM4（-22.1±20.1）。从易感基因影像特征统计检验结果提示:TGM4纯合变异的右侧视觉网络皮层厚度与TGM4杂合变异相比有统计学差异（p＜0.05）。Co-IP实验结果显示:下拉复合物中检测到的HA-TGM4带和Flag-BACE1带表明,TGM4与BACE1存在相互作用。（2）海马亚区基于表型为海马亚区体积的CSRRR方法,我们可以发现:MRGPRX3与右侧齿状回颗粒细胞和分子层（granule cell and molecular layer of the dentate gyrus,GC-ML-DG）的体积有关联,NDUFA11与左侧海马角4区（cornu ammonis,CA4）、左侧GC-MLDG、左侧CA3体积有关联;SEPT9与CA4体积有关联;TRPV1与左右侧GC-ML-DG、左右侧CA4、左右侧CA3、右侧海马下托（hippocampal subiculum）、左侧molecular layer体积有关联;USP10与右侧GC-ML-DG体积有关联。从分子对接和分子动力学分析的结果,我们可以发现:BACE1-USP10的HADDOCK评分最低（-63.0±17.5）。从易感基因影像特征统计检验结果提示:USP10纯合变异的右侧海马标准化GC-ML-DG体积与USP10杂合变异相比有统计学差异（p＜0.05）。Co-IP实验结果显示:检测到的HA-USP10波段和Flag-BACE1波段在下拉复合体中显示USP10与BACE1存在相互作用。结论TGM4与BACE1交联影响Aβ蓄积,导致AD患者视觉网络皮层厚度减少,从而损害视觉功能。USP10在AD患者中可能具有去泛素化BACE1的作用,影响APP水解途径,从而使GC-ML-DG区域萎缩。