【摘 要】
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炎症和细胞死亡是先天免疫（innate immunity）宿主用来清除入侵病原体的两种重要机制,对维持机体稳态具有重要作用。ZBP1作为先天免疫传感器,可以感知入侵微生物特别是病毒的核酸,然后触发受感染的细胞发生细胞凋亡与细胞坏死,去除感染细胞,从而抑制病毒的复制。在甲型流感病毒IAV感染时,ZBP1识别病毒RNA,通过下游的RIPK3激酶引发细胞凋亡与细胞坏死,防止病毒扩散;在小鼠MCMV病毒感
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炎症和细胞死亡是先天免疫（innate immunity）宿主用来清除入侵病原体的两种重要机制,对维持机体稳态具有重要作用。ZBP1作为先天免疫传感器,可以感知入侵微生物特别是病毒的核酸,然后触发受感染的细胞发生细胞凋亡与细胞坏死,去除感染细胞,从而抑制病毒的复制。在甲型流感病毒IAV感染时,ZBP1识别病毒RNA,通过下游的RIPK3激酶引发细胞凋亡与细胞坏死,防止病毒扩散;在小鼠MCMV病毒感染时,ZBP1感知病毒基因,与RIPK3相互作用引起RHIM结构域依赖性的细胞程序性坏死;而MCMV病毒编码的M45蛋白,可以通过其RHIM序列抑制ZBP1诱导的细胞坏死,形成有利于病毒复制的细胞环境。此外,在病毒感染时,ZBP1还会介导NLRP3炎症小体的激活和促炎症细胞因子的释放。目前对于ZBP1蛋白的调控机制研究较少。已有研究表明CHIP蛋白会通过泛素化和溶酶体依赖性降解RIPK3,从而调控细胞坏死;而ZBP1作为RIPK3的关键上游蛋白,常常与RIPK3以复合物形式介导下游信号通路,是否也会受CHIP蛋白调控?本论文的研究发现CHIP的确会调控ZBP1的蛋白水平。我们发现CHIP降解ZBP1蛋白,缩短ZBP1蛋白的半衰期。初步证明CHIP是通过溶酶体途径泛素化降解ZBP1。我们的实验数据表明CHIP蛋白与ZBP1蛋白结合依赖于ZBP1蛋白的RHIM结构域,且ZBP1、RIPK3、CHIP三者可以形成蛋白复合物。CHIP减弱ZBP1与RIPK3的结合,从而抑制ZBP1与RIPK3介导的细胞坏死,同时抑制ZBP1介导的信号转导通路,包括NF-κB的激活与IFN-β的产生。在IAV感染时,ZBP1会结合病毒的vRNP复合物后产生泛素化修饰,从而激活下游细胞死亡通路。但至今并未阐明IAV感染时ZBP1是如何发生泛素化修饰的,以及哪些蛋白调控ZBP1蛋白的泛素化。是否是我们所研究的CHIP蛋白在这方面发挥作用?还需要进一步深入研究。总之,我们发现了调控ZBP1蛋白水平的泛素化修饰E3连接酶CHIP,这对于更加深入了解ZBP1诱导的先天免疫反应的调控机制具有重要意义。
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