【摘 要】
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目的:近年来多项研究表明,芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)介导大气PM2.5引起的斑马鱼胚胎心脏畸形,但其具体分子机制有待明确。miRNA等表观遗传机制在心脏发育中起重要作用,而且有报道AHR能调控miRNA的表达。因此,PM2.5有可能通过AHR信号通路干扰miRNA表达,从而导致心脏发育异常。本研究目的是探讨PM2.5暴露的斑马鱼心脏中,AHR激活后对m
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目的:近年来多项研究表明,芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)介导大气PM2.5引起的斑马鱼胚胎心脏畸形,但其具体分子机制有待明确。miRNA等表观遗传机制在心脏发育中起重要作用,而且有报道AHR能调控miRNA的表达。因此,PM2.5有可能通过AHR信号通路干扰miRNA表达,从而导致心脏发育异常。本研究目的是探讨PM2.5暴露的斑马鱼心脏中,AHR激活后对miR-101a表达的影响,以及miR-101a异常表达如何干扰心脏正常发育。方法:收集苏州市区PM2.5并以索氏提取法提取有机组分(extractable organic matter,EOM),在受精后 2 小时(hours post-fertilization,hpf)内加入 EOM(5 mg·L-1)及AHR小分子抑制剂CH223191(0.05μmol·L-1)进行斑马鱼胚胎染毒。以吗啉寡核苷酸(Morpholino,MO)方法进行AHR基因敲减,以miR-101a类似物注射进行miR-101a过表达。在荧光显微镜下,观察斑马鱼胚胎在受精后72小时的发育情况,统计各组胚胎心脏畸形率;通过二氯二氢荧光素二乙酸酯(2’,7’-Dichlorofluorescin diacetate,DCFH-DA)方法检测各组斑马鱼胚胎心脏部位的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平;通过吖啶橙(Acridine Orange,AO)染色法检测各组斑马鱼胚胎心脏部位的细胞凋亡水平。剖取斑马鱼胚胎心脏提取总RNA,使用实时荧光定量PCR(Real-time Quantitative PCR,qPCR)方法检测斑马鱼胚胎心脏中miRNA的表达及mRNA的表达。结果:与DMSO对照组相比,EOM在5 mg·L-1浓度下引起受精后72小时的斑马鱼胚胎心脏畸形率显著升高。重要的是,EOM引起斑马鱼胚胎心脏中miR-101a表达显著降低,而AHR小分子抑制剂CH223191(0.05 μmol·L-1)及AHR基因敲减均对EOM所致miR-101a表达变化有拮抗作用。miR-101a类似物可减轻EOM所致斑马鱼胚胎心脏畸形,降低EOM引起ROS和凋亡升高。miR-101a的预测靶基因集中于FoxO及Wnt等心脏发育相关的重要信号通路,并且Wnt通路基因gsk3β及Rho家族小分子鸟苷酸三磷酸酶cdc42的表达在EOM染毒斑马鱼胚胎心脏中显著升高,但加入miR-101a类似物后恢复正常水平。结论:本研究表明,斑马鱼胚胎心脏中,PM2.5激活AHR后抑制miR-101a的表达,进而促进氧化应激和细胞凋亡,并通过gsk3β及cdc42等基因干扰心脏发育,引起心脏畸形。
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