【摘 要】
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钾氯共转运蛋白4（K+-Cl-cotransporter 4,KCC4）是阳离子-氯离子共转运蛋白（cation-chloride cotransporters,CCCs）家族的成员,该家族成员通过共转运阳离子和氯离子参与一系列生理过程,包括神经细胞兴奋性调节,细胞体积调节和肾小管的重吸收作用;其功能缺失则与癫痫的发生密切相关,从而成为癫痫治疗药物的重要靶点。近年来,CCCs家族成员的冷冻电镜结构
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钾氯共转运蛋白4（K+-Cl-cotransporter 4,KCC4）是阳离子-氯离子共转运蛋白（cation-chloride cotransporters,CCCs）家族的成员,该家族成员通过共转运阳离子和氯离子参与一系列生理过程,包括神经细胞兴奋性调节,细胞体积调节和肾小管的重吸收作用;其功能缺失则与癫痫的发生密切相关,从而成为癫痫治疗药物的重要靶点。近年来,CCCs家族成员的冷冻电镜结构相继被解析,但是受限于样品制备条件或分辨率,对于离子结合位点还没有清晰统一的描述。我们利用单颗粒冷冻电镜技术（Single-Particle Cryo-Electron Microscopy）获得了人源全长KCC4在不同离子条件下的二聚体结构,其中KNO3条件下整体分辨率为2.38?,Na NO3条件下整体分辨率为2.40?。通过分析在KCl、KNO3和Na NO3条件下的KCC4的结构,我们发现在KCC4的底物结合位点附近存在4个离子结合位点。S1位点对K+具有选择性,在不存在K+情况下,可以结合水分子,但是不会结合Na+。S2和S3位点结合Cl-,在不存在Cl-的情况下,同样可以结合水分子。S4位点临近S2位点,结合水分子,推测其可以维持S2位点的Cl-的稳定性。此外,我们发现S1位点的K+和S2位点的Cl-在空间上存在耦合关系。通过此项研究,我们明确了KCC4的4个离子位点的离子选择性,为理解K+和Cl-的共转运机制提供了结构基础。
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