【摘 要】
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目的:高血压和缺血性脑卒中是心血管疾病最常见的形式,其确切发病原因仍在探索,受环境和遗传因素共同影响。研究表明,MEF2A及cZNF609（circ RNA-ZNF609）在血管内皮细胞生长、迁移和维持血管形态稳定中发挥重要作用,并参与动脉粥样硬化病理进程。本研究旨在从遗传易感性角度分析MEF2A基因多态性与高血压及缺血性脑卒中的关联;探讨cZNF609表达水平对高血压、缺血性脑卒中的影响。为人群
【基金项目】
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国家自然科学基金（81673266）； 国家自然科学基金:cZNF609/mir-615-5p/靶基因信号通路参与高血压及脑卒中机制的分子流行病学研究（81874280）； 安徽省高校自然科学研究重大项目:外泌体介导circRNA调控IGF2/IGF1R-IGFBP3信号通路参与高血压及脑卒中机制的分子流行病学研究（KJ2021Z
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目的:高血压和缺血性脑卒中是心血管疾病最常见的形式,其确切发病原因仍在探索,受环境和遗传因素共同影响。研究表明,MEF2A及cZNF609（circ RNA-ZNF609）在血管内皮细胞生长、迁移和维持血管形态稳定中发挥重要作用,并参与动脉粥样硬化病理进程。本研究旨在从遗传易感性角度分析MEF2A基因多态性与高血压及缺血性脑卒中的关联;探讨cZNF609表达水平对高血压、缺血性脑卒中的影响。为人群预防提供生物标志物,并可为临床干预药物靶点提供线索。方法:高血压病例对照研究中,共纳入高血压病例2114例,对照2316例:采用整群抽样的方法,2009年5月至10月在江苏省宜兴市官林、徐舍乡镇人群中开展高血压病例对照研究。共招募4222例研究对象,其中高血压病例为2012例,按照年龄（±5岁）和性别进行匹配,纳入血压正常对照2116例,并增加94例老年对照;于2018年5月,在宜兴市宜城街道社区人群中开展高血压流行病学调查,采用简单随机抽样方法选择108例（缺少6例血样）高血压患者及108例（缺少2例血样）血压正常对照进行高血压病例对照研究。缺血性脑卒中病例对照研究中,共纳入缺血性脑卒中病例2596例,对照2939例:截至2020年12月,宜兴市人民医院常规收集缺血性脑卒中病例2207例,并从宜兴乡镇高血压随访人群中纳入2590名年龄（±5岁）及性别匹配的对照;多中心项目收集缺血性脑卒中病例389例,按照年龄（±5岁）及性别匹配当地或邻近地区自然人群队列,纳入对照349例。高血压随访人群:2009年5月至10月收集的2116名基线非高血压人群（已排除94例老年对照）。缺血性脑卒中随访人群:2009年5月至10月收集的4222名基线调查对象,排除94例老年对照,排除30例基线脑卒中病史对象,最终纳入4098人。结合连锁不平衡和生物信息学功能预测分析,选择MEF2A基因上2个tag SNPs（rs2292288和rs3743248）进行基因分型。选取101例高血压病例和104例对照以及328对脑卒中病例对照,检测外周血白细胞中MEF2A基因m RNA和cZNF609的表达水平,并进行比较。病例对照研究结果采用Logistic回归模型、随访研究结果采用Cox回归模型;不符合正态分布的计量资料采用Kruskal-Wallis H（K-W）检验进行组间比较。结果:高血压病例对照研究显示,调整协变量后,MEF2A基因多态性与高血压关联无统计学意义（P＞0.05）。血压数量性状分析结果显示,服药组和未服药组MEF2A基因不同位点基因型之间血压水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。缺血性脑卒中病例对照研究显示,在总人群中,MEF2A基因多态性与缺血性脑卒中关联无统计学意义（P＞0.05）。在吸烟人群中,MEF2A基因rs3743248位点变异（CC vs.CT/TT）会增加缺血性脑卒中的患病风险,其显性模型OR（95%CI）为[1.285（1.001,1.650）（P=0.049）]。而MEF2A基因多态性与缺血性脑卒中TOAST分型的关联无统计学意义（P＞0.05）。随访研究显示,MEF2A基因多态性与高血压、缺血性脑卒中发病关联无统计学意义（P＞0.05）;亚组分析结果显示,MEF2A基因多态性在不同的亚组人群中与高血压、缺血性脑卒中的发病关联无统计学意义（P＞0.05）。高血压病例和对照组外周血白细胞MEF2A基因m RNA表达水平差异无统计学意义（P＞0.05）。缺血性脑卒中病例和对照组MEF2A基因m RNA表达水平差异无统计学意义（P＞0.05）。亚组分析结果显示,在年龄≥65岁的人群中,缺血性脑卒中病例组MEF2A基因的m RNA表达水平显著低于对照组（Z=2.017,P=0.044）。在高血压和缺血性脑卒中的病例对照中,不同基因型研究对象的MEF2A基因m RNA表达水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。高血压病例外周血白细胞cZNF609的表达水平为[0.909（0.564,1.270）]低于对照组[1.025（0.781,1.336）],差异有统计学意义（Z=2.167,P=0.030）。亚组分析结果显示,饮酒人群中,高血压病例组cZNF609表达水平显著低于对照组（Z=2.276,P=0.023）;在吸烟人群中,高血压病例组cZNF609表达水平显著低于对照组（Z=3.416,P=0.001）。缺血性脑卒中病例组的cZNF609表达水平为[0.622（0.312,1.296）]低于对照组[0.913（0.493,1.858）],差异有统计学意义（Z=5.588,P＜0.001）。亚组分析结果显示,cZNF609表达水平在缺血性脑卒中病例对照性别、年龄、吸烟亚组中差异均有统计学意义（P＜0.05）;不饮酒人群中,病例组cZNF609表达水平显著低于对照组（Z=5.426,P＜0.001）。结论:MEF2A基因rs3743248位点变异与缺血性脑卒中关联有统计学意义,吸烟可能通过修饰基因的表达而影响MEF2A基因对缺血性脑卒中的遗传效应。此外,cZNF609在高血压和缺血性脑卒中患者中均低表达,可作为其临床诊断和治疗的潜在生物标志物。
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