【摘 要】
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针对已知病因或危险因素采取有效且适合的干预措施,达到阻断或降低恶性肿瘤发生的目的,是恶性肿瘤一级预防的重要体现。据国际癌症研究中心估计,全球约20%的人类肿瘤是由病毒所致。人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)和EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)分别与宫颈癌(Cervical cancer,CC)和鼻咽癌(Nasopharyngeal carcin
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针对已知病因或危险因素采取有效且适合的干预措施,达到阻断或降低恶性肿瘤发生的目的,是恶性肿瘤一级预防的重要体现。据国际癌症研究中心估计,全球约20%的人类肿瘤是由病毒所致。人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)和EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)分别与宫颈癌(Cervical cancer,CC)和鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)等肿瘤高度相关。病毒基因型、基因组突变、感染持续时间和病毒与宿主细胞基因整合情况等均与肿瘤的发生发展密切相关。目前HPV和EBV致瘤基因序列特征分析多基于一代测序,很难识别病毒微小的变异和描述个体内病毒株准种的复杂序列模式。因此,本研究依靠二代测序(Next generation sequencing,NGS)平台高通量和高灵敏度的技术优势,研究分析HPV和EBV肿瘤相关基因序列特征并建立临床适宜的高危准种预测模型,以期对相关肿瘤的个性化防治提供科学依据。第一部分:HPV16阳性宫颈病变患者E6和E7序列特征分析及其细胞功能研究本部分研究共纳入HPV16阳性宫颈标本166例,并对致瘤密切相关的HPV16 E6(氨基酸1-147)和E7(氨基酸1-99)区进行二代测序得到其氨基酸突变和熵特征。通过比较其在高级别鳞状上皮内病变(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)与非高级别鳞状上皮内病变(Non-high-grade squamous intraepithelial lesion,NHSIL)患者间的差异,并使用Lasso回归筛选差异位点构建机器学习模型用于评估E6和E7序列特征对宫颈病变的预测作用。研究结果显示,HSIL与NHSIL患者在突变和熵特征上存在显著差异。基于Lasso回归得到的22个特征(8个突变特征和14个熵特征),逻辑回归模型在训练集中展现出最好的预测作用(AUC=0.972,95%CI:0.944-1.000),同时也在独立验证集中具有较高的鉴别能力(AUC=0.935,95%CI:0.867-1.000)。进一步统计分析HSIL和NHSIL患者E6/E7序列各位点氨基酸突变频率,得到6个E6差异位点和3个E7差异位点(Wilcoxon&Fisher’s exact test P<0.05)。通过蛋白质免疫印迹检测E6-D32E、E6-H85Y和E7-N29S突变位点分别对抑癌蛋白p53和Rb的降解作用,结果显示E6-D32E和E6-H85Y突变位点对p53蛋白降解显著(P<0.05),而E7-N29S突变位点对Rb蛋白降解无统计学差异。本部分研究提示基于NGS的HPV16序列特征可以预测HPV16相关HSIL的发生,为宫颈癌的临床预警提供新视角。第二部分:鼻咽癌患者EBV LMP1区序列特征分析本部分共纳入34例EBV阳性全血样本,并对EBV致瘤密切相关的潜伏膜蛋白1(Latent membrane protein 1,LMP1)区进行二代测序。通过分析比较NPC和非肿瘤携带者之间LMP1区(氨基酸1-219)氨基酸突变特征,显示两组患者在LMP1的6个疏水跨膜结构域呈现较高的突变频率。进一步统计分析两组患者LMP1区各位点氨基酸突变频率,共得到18个差异位点(Wilcoxon&Fisher’s exact test P<0.05);其中仅V54F和H101R位点在NPC患者中具有较高的突变频率。此外,对18个差异位点的抗原性分析显示拥有L31P、L33P、L37P、V54F、H101R和V119A突变位点的LMP1具有较低的抗原性;而拥有M44I和G115A突变位点的LMP1具有较高的抗原性。第三部分:PCDH7在EBV相关胃癌中表达调控的初步研究原钙粘蛋白7(Protocadherin 7,PCDH7)是钙粘蛋白超家族的成员之一,在许多类型的人类肿瘤中都有异常表达。作为跨膜蛋白的一员,PCDH7在细胞粘附和下游信号通路介导中发挥重要作用。然而其在EBV相关胃癌(Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma,EBVa GC)中的表达情况和调控作用尚不明确。在本部分研究中,我们结合TCGA和GEO在线数据库发现低表达PCDH7的胃腺癌呈现较好的预后。同时,我们体外实验进一步提示PCDH7的过表达增强了胃癌细胞的迁移和侵袭能力。此外,我们发现PCDH7在EBV阳性胃癌细胞系的表达显著低于EBV阴性胃癌细胞系,其中EBV-miR-BART17-5p在PCDH7表达中发挥负调控作用。
其他文献
【研究目的】1、探讨HOXA10基因对胰腺癌患者术后生存和复发的预测作用,建立临床预测模型;2、明确HOXA10基因对胰腺癌恶性生物学行为的影响,探讨相关机制。【研究方法】1、利用TCGA数据库,统计分析HOXA基因家族(HOXAs)在胰腺癌患者术后癌和正常组织中的表达情况,并分析HOXAs不同表达情况与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的关系。选取癌和正常组织表达明显有差异,或与预后明显相关
一、研究背景脑膜瘤是一种常见的中枢神经系统原发性肿瘤。尽管大部分脑膜瘤为良性肿瘤,手术切除后预后良好,但是对于高侵袭性的高级别脑膜瘤而言,手术全部切除难度大,且术后复发率高、预后差。即使在外科手术全部切除的脑膜瘤中,术后15年的肿瘤总复发率高居60%。随着人们生活水平的日益提高和平均寿命的延长,脑膜瘤患者的数量将会越来越多。目前尚无关于脑膜瘤治疗的特异性靶向药物,临床上对于高级别脑膜瘤的治疗,依然
研究目的 研究透明质酸-g-硫辛酸微球颗粒(HA-LA MS)制成的可注射凝胶制剂治疗早期膝骨关节炎(KOA)的效果,验证该水凝胶的可注射性和润滑性,在体外细胞实验中评估其活性氧清除能力和抗炎作用,并对大鼠KOA模型的治疗效果进行大体观察以及组织学评价。研究方法 将透明质酸与硫辛酸进行酯化反应后获得透明质酸-g-硫辛酸酯(HA-LA),再由反相乳液法制备获得的HA-LA微球,同大分子HA-LA溶液
第一部分新型止逆卡扣式快速血管吻合器的设计与制作目的:设计、制作一套新型止逆卡扣式快速血管吻合器并初步探讨其可行性。方法:根据临床上吻合血管的要求,结合现有血管吻合器械的优缺点,设计一套适用于血管端-端吻合的新型止逆卡扣式快速血管吻合器。其主要包括四部分:一对内环、一对外环、一个辅助安装杆以及一个辅助安装手柄,工作时主要依靠内、外环上的止逆性卡扣完成血管断端的外翻固定以及相互对合。设计完成后对其进
背景及目的骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的关节退行性病变,其病理改变常常表现为关节中软骨组织的不规则缺损,软骨下骨的硬化增厚,骨皮质逐渐增厚,骨小梁大面积重塑以及关节边缘有骨赘形成等。目前,虽然已有大量的研究证明软骨细胞(articular chondrocytes,AC)及软骨下骨祖细胞(subchondral osteoprogenitor cells,SBPC)间存在
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的癌症之一,在中国更是癌症相关死亡的主要原因之一。到目前为止,手术仍然是治疗肝细胞癌最有效的方法,但只有30%-40%的肝细胞癌病人被诊断时处于早期,可以接受手术治疗。然而,接受根治性肿瘤切除的患者复发率较高,并且5年生存率仅为60%。靶向治疗和一些全身治疗方式包括使用索拉菲尼,IFN等药物进行治疗可以给患者提供疗效
研究背景和目的根据最新癌症数据显示,原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是全球第六大最常见肿瘤疾病,第二大癌症死亡原因。在我国则是第五大最常见肿瘤疾病,第二大癌症死亡原因。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)占原发性肝癌75%-85%。其恶性程度高,预后差,即使是接受根治性切除的患者,术后5年复发率可高达70%。肿瘤转移是导致90%以上癌症
【背景】原发性高血压是最常见的慢性病之一,约占高血压患者总人数的95%以上。尽管多种类型的降压药已经在临床上广泛应用并且取得了良好的降压效果,但高血压严重并发症的发病率依然很高,如心力衰竭、脑卒中和慢性肾脏病都严重威胁着人们的健康。因此,仍然很有必要深入研究高血压的发病机理。交感神经作为自主神经之一,其活动的异常增强是高血压病的主要特征和病理基础。头端延髓腹外侧区(rostral ventrola
早产是最常见的产科并发症之一,也是新生儿致死和致畸的首要原因。然而,早产的发生率近几十年来并未得到有效控制,除去外界因素外,根本原因在于人类分娩启动机制尚未完全阐明。因此,明确分娩启动的机制以降低早产发生率刻不容缓。我们课题组前期的工作发现甾体激素受体共激活因子(Steroid receptor coactivators,SRC)缺陷小鼠胎肺发育迟缓且出现过期产,提示分娩启动异常可能与胎肺的成熟及
中国是肝病人数大国,由于目前肝病治疗策略的选择局限,以及肝纤维化有可能继续发展为肝硬化甚至是肝癌,严重危害着人民群众生命健康。这就催促着科研工作者们尽快深刻认识到肝纤维化发生发展的全面性和涉及有关通路因子的具体性。本课题立足于目前已知的肝纤维化发生过程和机制,着眼于新兴改善肝纤维化的方式,发现Clusterin(CLU)蛋白在肝纤维化中具有一定作用,通过两方面,CLU蛋白的表达特征及定位分析和cl