羟氯喹共晶的筛选、制备过程及应用研究

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羟氯喹(HCQ)属于喹啉类生物碱,BSC分类中的Ⅱ类药物,具有低溶解性高渗透性的特点,是一种用于治疗疟疾和风湿疾病的重要药物。羟氯喹的药用成盐形式有磷酸盐和硫酸盐等形式,能有效提高其在水中的溶解性,然而发现成盐后引湿性较强,且容易在吸水后发生解离,生成羟氯喹和腐蚀性硫酸,给硫酸羟氯喹在生产以及储存等方面带来困难。本文通过药物共晶改性方法,针对上述问题开展羟氯喹共晶制备研究,为新型羟氯喹药物的开发提供基础研究数据,并能丰富喹啉类生物碱的共晶研究。首先,基于羟氯喹分子结构分析,确定可能形成的氢键类型,初步筛选满足氢键类型的共晶合成子CCF,并结合液体辅助研磨实验和产品X射线粉末衍射PXRD分析进行实验验证,确定能与羟氯喹形成新相的配体分子。之后研究和确定溶液法制备羟氯喹共晶的溶剂种类及条件,确定羟氯喹-4,4’联吡啶共晶和羟氯喹-4-二甲氨基吡啶共晶的组成及其理化性质。其次,确定HPLC定量分析羟氯喹与CCF浓度的实验条件,实验测量在298.25 K及307.35 K温度条件下,不同羟氯喹和配体CCF组分投料比例的液相组成和固相组成,绘制两种羟氯喹共晶在乙腈溶剂中的热力学三元平衡相图。基于数据分析和模型参数回归,应用溶度积模型分析分别确定两种羟氯喹共晶的溶液络合模型及参数。进一步,对混悬法制备两种羟氯喹共晶的形成过程进行研究,采用PXRD、SEM和拉曼光谱Raman测量与分析,研究了两种羟氯喹共晶过程固相组成和微观形貌的变化过程。基于标定实验测量和模型参数回归,建立基于在线红外光谱仪ATR-FTIR预测羟氯喹及配体CCF溶液组成的定量预测模型,测量了羟氯喹与CCF混悬过程中液相组分浓度随时间的变化过程,确定了两种羟氯喹共晶形成过程的控速步骤。最后,基于溶出杯法实验测量两种羟氯喹共晶在37℃水溶剂中的溶出曲线,采用动态水吸附仪(DVS)测量两种羟氯喹共晶的引湿度曲线,基于热稳定性实验观察两种羟氯喹共晶在40℃条件下的稳定性,研究和比较两种羟氯喹共晶在溶解速率、引湿性及储存条件方面的应用性能。
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