【摘 要】
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背景:临床上,缺氧是多种疾病导致组织病理改变的共同始发因素,也是造成神经系统功能障碍的重要因素。由于疫情的日常化,长时间的佩戴口罩,导致吸入氧减少,动脉血氧分压降低,产生轻微的乏氧现象,严重者会出现明显身体上的不适。此外,高原游已成为近年来大家向往的旅游热点地区。当高原平均海拔在4000米以上时,就会出现空气稀薄,含氧量低的状况,而脑组织是机体对缺氧最为敏感的靶器官,在缺氧环境中很容易受到“伤害”
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背景:临床上,缺氧是多种疾病导致组织病理改变的共同始发因素,也是造成神经系统功能障碍的重要因素。由于疫情的日常化,长时间的佩戴口罩,导致吸入氧减少,动脉血氧分压降低,产生轻微的乏氧现象,严重者会出现明显身体上的不适。此外,高原游已成为近年来大家向往的旅游热点地区。当高原平均海拔在4000米以上时,就会出现空气稀薄,含氧量低的状况,而脑组织是机体对缺氧最为敏感的靶器官,在缺氧环境中很容易受到“伤害”。脑缺氧损伤过程中,缺氧诱导因子HIF-1α起到关键的作用。在正常状态下,被脯氨酰羟化酶调控的缺氧诱导因子HIF-1α不表达或低表达。当组织细胞缺氧时,脯氨酰羟化酶调控被抑制,下游的HIF-1α进入细胞核与HIF-1β相结合并进一步激活下游基因,调控包EPO、NOS等多种靶基因以应对缺氧环境。BNIP3作为缺氧诱导因子HIF-1α下游直接的靶分子,在缺氧状态下同样可以被诱导表达上调。近年来的研究显示,BNIP3在调控自噬体-溶酶体融合过程中发挥了关键作用。还有报道显示,BNIP3是线粒体自噬途径中的受体,可以直接与LC3相结合并诱导细胞自噬的发生。白藜芦醇具有抗炎、抗氧化、抗癌、心血管保护等多种功能。虽然有足够的证据表明白藜芦醇在许多相关的功能和途径中发挥作用,但白藜芦醇对缺氧暴露引起的脑损伤的作用机制还需要进一步的探索。目的:本研究旨在研究白藜芦醇对小鼠间接性缺氧导致的脑损伤的保护作用机制,为临床治疗缺氧性脑损伤提供理论依据。方法:利用CQY-1型小动物缺氧检测系统建立小鼠间歇性缺氧模型。初始氧含量为21.21%,当氧含量降至15%时,将小鼠取出,连续进行7天建立的小鼠间歇性缺氧模型。分为对照组、缺氧组、白藜芦醇组、缺氧+白藜芦醇组。1.比较各组小鼠体重差异。2.利用软件观察小鼠缺氧耐受能力。3.利用软件比较小鼠呼吸频率。4.利用软件分析比较小鼠心率变化。5.利用ELISA试剂盒检测小鼠血清抗氧化酶水平差异。6.HE染色观察小鼠脾脏形态和脑部海马组织形态改变。7.western blot方法检测缺氧标志性蛋白HIF-1α的表达情况。8.Western blot方法检测BNIP3、Beclin1、LC3、p62等自噬通路相关蛋白表达情况。结果:1.小鼠体重变化分析。与对照组小鼠体重相比较,在缺氧1-3天,小鼠体重变化不大,但随着缺氧时间延长,缺氧组小鼠体重有所降低。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的体重略有增加。2.小鼠缺氧耐受时间差异。在缺氧的第1-3天,缺氧组小鼠的缺氧耐受时长逐渐降低,第4-7天,缺氧耐受时长与前3天相比有所增加,且相对稳定。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的缺氧耐受时长明显增加。3.小鼠呼吸频率差异。随着缺氧天数的增加,缺氧组小鼠在缺氧过程中的呼吸频率逐渐增大。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的呼吸频率有所减少。4.小鼠心率差异。随着缺氧天数的增加,缺氧组小鼠的心率逐渐降低。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的心率明显提升。5.小鼠血清抗氧化酶水平差异。随着缺氧天数的增加,缺氧组小鼠的抗氧化酶水平增强。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的抗氧化酶水平进一步增强。6.小鼠脾脏和组织形态分析。小鼠的脾脏形态在缺氧第2天显著大于缺氧第1天和缺氧第7天。小鼠脑组织形态无显著差异。HE结果显示,随着缺氧天数的增加,缺氧组小鼠的海马区神经细胞受损。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的缺氧标志性蛋白HIF-1α、P53表达水平显著下调。7.小鼠脑组织缺氧标志蛋白表达水平分析。与对照组相比,缺氧7天的小鼠缺氧标志性蛋白HIF-1α、P53表达水平显著上调。与缺氧组相比,缺氧+白藜芦醇组小鼠的缺氧标志性蛋白HIF-1α、P53表达水平显著下调。8.Western blot检测间歇性缺氧对小鼠脑组织中BNIP3及其介导的自噬相关蛋白表达。与对照组相比,缺氧组中BNIP3、Beclin1、LC3II/I表达水平显著上调,p62表达下调。白藜芦醇预处理可以显著逆转上述蛋白表达水平。结论:1.小动物缺氧检测系统可以建立稳定的小鼠间歇性缺氧模型,并能实时监测小鼠缺氧过程中的氧含量、缺氧耐受能力、呼吸频率、心率等变化。2.白藜芦醇对小鼠缺氧性脑损伤修复具有保护作用。3.白藜芦醇通过抑制HIF-1α/BNIP3介导的自噬信号通路促进小鼠缺氧性脑损伤修复。
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