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目的:血管性认知障碍（Vascular Cognitive Impairment,VCI）是指由脑血管疾病所引起的记忆、认知与行为模式变化的获得性认知功能障碍综合征。该病患者基数巨大,是仅次于阿尔兹海默症导致老年痴呆的第二大原因,占痴呆总比近20%。VCI在我国的发病率高达1.1%~3.0%,年发病人数高达5~9/1000人,因其病程迁延难愈,致使社会负担逐年增加。目前临床上关于血管性认知障碍的常用药有胆碱酶抑制剂（盐酸多奈哌齐、加兰他敏）以及NMDA受体拮抗剂（美金刚、吡拉西坦类）等等。这些常用药都有一些共同的问题:仅能改善症状,而不能阻断病程。本研究从中医基础理论的角度提出“补肾填精,抗衰健脑”改善认知障碍的理念,以两血管阻断法（2-VO）手术建立脑慢性低灌流模型,复制血管性认知障碍,探索补骨脂、何首乌两种补肾中药中的有效成分补骨脂査尔酮（Bava C）和何首乌二苯乙烯苷（THSG）改善血管性认知障碍的作用及其机制,以期为VCI的治疗和药物开发提供依据。方法:1.建立大鼠脑慢性低灌流（Chronic cerebral hypoperfusion,CCH）模型,设定sham组、model组、Bava C组（7 mg/kg、14 mg/kg）以及THSG组（30 mg/kg、60 mg/kg）,对动物术前以及术后各时间点的脑血流量进行监测,观察Bava C和THSG灌胃对VCI大鼠脑血流量的作用。2.造模及分组如上1,以旷场实验和Morris水迷宫实验对VCI大鼠的行为学指标进行测定,观察Bava C和THSG对VCI大鼠自主行为和学习记忆能力的影响。3.造模及分组如上1,采用HE染色VCI大鼠脑组织病理及形态学变化,采用免疫荧光观察VCI大鼠脑组织细胞损伤改善、血管修复等情况。4.造模及分组如上1,采用荧光定量PCR检测VCI大鼠的海马组织VEGF-C、AQP4 m RNA的表达,Western Blot检测大鼠海马组织AQP4、NKCC1、EPO、Nrf2、HO-1、TXNIP、NLRP3和Cleaved-casepase-1、IL-1β、GSDMD-N等蛋白表达及变化。结果:1.CCH四周后,model组脑血流量于术后15 min降至术前的66%,说明造模成功,但后期恢复缓慢,而Bava C组和THSG组均比model组恢复更快。其中,术后分别给予灌胃Bava C 14 mg/kg和THSG 60 mg/kg 14天时,血流恢复显著提高（P≤0.05）,有统计学意义。2.（1）旷场实验中,各组动物的自主行为在CCH后逐渐递减,在术后第10天以及术后第30天,model组与sham组相比出现显著差异（P≤0.05）;给药组与模型组之间未见差异（P＞0.05）。（2）Morris水迷宫实验中,动物造模后,model组的游泳路程和潜伏期显著延长（P≤0.05）,给药组动物的游泳路程和潜伏期明显缩短,出现显著性差异（P≤0.05）,VCI动物在目标象限所花费的时间和路程的百分比,虽无显著性差异（P＞0.05）,但呈现出与游泳路程和潜伏期一致的趋势,然而,各组动物的速度比较没有差异（P＞0.05）。CCH四周后,model组穿台次数显著降低（P≤0.05）,给药组动物明显增多了穿台次数,具有显著性差异（P＞0.05）。3.（1）CCH 4周后,脑组织经HE染色后,可观察到model组的海马CA1区,CA4区以及皮质区,均出现细胞体积缩小,胞核皱缩,深染,结构不清等情况,细胞核定量显示该组数量显著减少（P≤0.05）;而给药组的受损组织有了明显恢复,细胞核定量显示两组数量显著增多（P≤0.05）。（2）经免疫荧光CD31和VEGF标记可以发现,model组的海马CA1、CA4区以及皮质区域,CD31荧光标记出现不规则不均匀的减弱;而VEGF荧光标记呈现出密集无序性的高表达。而给药组CD31荧光标记在皮质区、海马CA1区、CA4区的表达明显增强,且更为规则;同时,VEGF荧光标记减弱,且更为规则有序。4.（1）qPCR检测发现,CCH 4周后,model组海马组织中的VEGF-C、AQP4 m RNA表达上调（P≤0.05）,而给药组则出现明显下调（P≤0.05）。（2）Western Blot检测发现,大鼠海马组织血脑屏障相关蛋白（AQP4和NKCC1）在model组中表达上调（P≤0.05）,给药组则明显下调（P≤0.05）;氧化应激相关蛋白（EPO、Nrf2、HO-1）在model组中均呈下降趋势（P≤0.05）,给药组则显著上升（P≤0.05）;炎症相关蛋白（TXNIP、IL-1β、NLRP3、Cleaved-Casepase-1、GSDMD-N）在model组中显著下调（P≤0.05）,给药组则显著上升（P≤0.05）。结论:Bava C与THSG可明显改善慢性低灌流所造成的CCH模型大鼠脑血流量下降,增加脑血流量;其中,Bava C的最佳剂量为14mg/kg,THSG的最佳剂量为60mg/kg。旷场实验表明CCH会造成动物的水平活动度增加,而Bava C和THSG不改变动物的自主行为。水迷宫实验表明Bava C 14 mg/kg和THSG 60 mg/kg能够明显恢复VCI大鼠的学习能力和记忆能力。HE染色和免疫荧光染色证明Bava C和THSG能改善CCH带来的脑组织CA1区、CA4区以及皮质区损伤,并且能通过调节CD31以及VEGF的表达来修复慢性低灌流造成的血管损伤和神经损伤。而这一系列脑保护作用可能是通过调控EPO/Nrf2/TXNIP信号通路,抑制氧化应激和NLRP3主导的神经炎症进行的。