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研究目的:急性髓系白血病（acutemyeloid leukemia,AML）中约25%-30%伴有FMS样酪氨酸激酶3（fms-liketyrosinekinase 3,FLT3）突变,FLT3突变AML患者化疗缓解率低,生存期短,易复发。目前研究显示靶向治疗—FLT3抑制剂（FLT3 inhibitors,FLT3i）在初诊不适合强化疗（unfit）及复发难治患者中均不能同时提高缓解率并延长长期生存,亟待寻找新方法治疗FLT3突变AML。近年来,B细胞淋巴瘤-2（B-celllymphoma2,BCL-2）抑制剂维奈克拉（venetoclax,VEN）联合去甲基化药物（hypomethylating agents,HMA）已被证实能够显著改善AML患者的缓解率和长期生存,尤其是老年AML或初诊unfit的AML患者的预后。并且,VEN的相关临床研究显示以VEN为基础的治疗方案可以提高FLT3突变AML亚组的预后,但相关真实世界数据较少。本研究旨在回顾性评价山东大学齐鲁医院使用以VEN为基础治疗的FLT3突变AML患者的相关资料,分析讨论其疗效及安全性,为VEN治疗FLT3突变AML提供一定的参考。研究方法:回顾性分析2020年1月1日至2022年3月1日我院血液科收治的接受以VEN为基础治疗的FLT3突变AML患者28例。根据治疗方案是否联合FLT3i分为两组,VEN+HMA组17例,VEN+HMA+FLT3i组11例。其中初诊患者8例,复发难治患者20例;通过医疗办公系统及电话的方式收集患者的临床资料和治疗结局。主要研究终点为完全缓解率（completeremission,CR）、形态学完全缓解伴不完全血象恢复（CR with incomplete hematological recovery,CRi）、复合缓解率（composite complete remission rate,CRc）、总生存期（overall survival,OS）,次要研究终点为客观缓解率（objectiveresponse rate,ORR）、无进展生存期（progression free survival,PFS）、微小残留病（minimal residual disease,MRD）阴性率（＜10-4）、≥3级不良反应。研究结果:1.临床特征分析:28例患者中位年龄为56（19-88）岁;FAB分型中16例（57.14%）为M5亚型;初诊时中位骨髓原始细胞数为77%（2%-90%）;初诊时中位白细胞数为24.28× 109/L,高白细胞计数（＞100×109/L）的患者为 25.00%（7/28）。60.71%（17/28）患者为FLT3-ITD突变低等位基因比（FLT3-ITDlow,FLT3-ITD突变等位基因比＜0.5）,伴随DNMT3A突变的患者为10例（35.71%）、伴随IDH1/2突变的为8例（28.57%）、伴随NPM1突变的为8例（28.57%）。2.疗效及安全性评估:2.1总体疗效评估及生存分析28例患者的总体ORR为53.57%,CRc为50.00%,达CRc的中位时间为1.3个月,达CRc的患者中MRD阴性率为35.71%,达MRD阴性中位时间为1.5个月。中位随访时间为9.8个月时,所有患者的中位OS未达到,中位PFS为2.8个月。2.2两组患者疗效评估及生存分析VEN+HMA 组与 VEN+HMA+FLT3i 组 ORR 分别为 29.41%和 90.91%（P=0.002）;CRc分别为29.41%和81.82%（P=0.018）;中位OS分别为3.7个月和未达到（P=0.070）;中位PFS分别为2.7个月和6.1个月（P=0.111）。所有初诊患者与复发难治患者的CRc分别为75.00%和40.00%（P=0.209）;中位OS分别为未达到和6.1个月（P=0.262）;中位PFS分别为未达到和2.5个月（P=0.035）。VEN+HMA组初诊与复发难治患者CRc分别为60.00%和16.67%（P=0.093）;中位OS分别为未达到和2.7个月（P=0.341）;中位PFS分别为未达到和2.1个月（P=0.024）。VEN+HMA+FLT3i组初诊与复发难治患者CRc分别为100.00%和75.00%（P=1.000）;中位OS均未达到（P= 0.354）;中位PFS分别为3.5个月和2.5个月（P=0.477）。2.3预后影响因素分析:COX回归分析显示基线骨髓原始细胞数（P=0.004）以及是否桥接移植是影响患者OS的独立预后因素（P=0.034）。未达到CRc患者的中位OS为2.7个月,达到CRc患者的中位OS未达到。未达到MRD阴性的患者中位OS为6.1个月,达到MRD阴性患者的中位OS未达到。合并DNMT3A突变的患者CRc为70.00%,合并NPM1突变的患者CRc为62.50%,同时合并DNMT3A及NPM1突变的患者CRc为83.33%,合并CEBPA双突变的患者CRc为100%。共有6例患者桥接移植,目前未达到中位OS,未桥接移植患者中位OS仅为3.9个月。3.安全性分析:所有患者30天死亡率为0.00%,60天死亡率为3.57%,致死性事件包括1例患者因弥散性血管内凝血死亡。第一周期所有患者的≥3级血液学不良反应发生率为96.42%,主要为白细胞减少（75.00%）,粒细胞缺乏（78.57%）,贫血（75.00%）,血小板减少（67.86%）,VEN+HMA组和VEN+HMA+FLT3i组患者之间无统计学差异。≥3级非血液学不良反应主要为感染性事件,以粒缺伴发热（53.57%）及真菌和细菌混合性肺部感染（42.86%）为主,VEN+HMA组和VEN+HMA+FLT3i组患者之间无统计学差异。第二周期≥3级血液学不良反应较第一周期明显减少（96.42%和74.07%）。非致死性不良反应在对症支持治疗后均有所好转,患者耐受性良好。结论:1.FLT3突变AML具有骨髓高原始细胞比例及高白细胞计数、M5亚型常见、易伴有DNMT3A、IDH1/2、NPM1突变的临床特征。2.以VEN为基础的治疗方案能够改善FLT3突变AML患者的ORR和CRc,尤其在初诊FLT3突变AML患者中疗效显著。以VEN为基础治疗FLT3突变AML患者在合并DNMT3A突变、NPM1突变以及CEBPA双突变时预后更好。以VEN为基础的治疗方案是良好的桥接移植方案。VEN+HMA+FLT3i方案较VEN+HMA方案显著提高ORR和CRc,在达到缓解的患者中能够显著延长OS及PFS,并且三药联合方案能够改善复发难治患者对VEN+HMA方案反应不良的情况。3.以VEN为基础的治疗方案安全性良好,≥3级不良反应主要为骨髓抑制、粒缺伴发热及肺部感染;第二周期较第一周期不良反应明显减少;VEN+HMA+FLT3i方案未观察到不良反应增加。