【摘 要】
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目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是全球死亡率第一的恶性肿瘤。SWI/SNF复合体通过改变核小体的位置或组成来调控染色质可及性,从而进行染色质重塑。SWI/SNF复合体突变可能会影响不同肿瘤或与其他基因如KRAS同时突变背景下的肿瘤微环境以及免疫治疗疗效。因此我们研究了SWI/SNF复合体不同亚基在晚期NSCLC中的突变特征及接受免疫检查点抑制剂治
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目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是全球死亡率第一的恶性肿瘤。SWI/SNF复合体通过改变核小体的位置或组成来调控染色质可及性,从而进行染色质重塑。SWI/SNF复合体突变可能会影响不同肿瘤或与其他基因如KRAS同时突变背景下的肿瘤微环境以及免疫治疗疗效。因此我们研究了SWI/SNF复合体不同亚基在晚期NSCLC中的突变特征及接受免疫检查点抑制剂治疗的预测和预后意义,并通过RNA测序研究SWI/SNF复合体突变和野生型肺癌细胞株的基因表达谱差异。方法本研究包含两个部分。第一部分通过收集66例SWI/SNF复合体突变晚期NSCLC患者和c Bio Portal数据库中TCGA队列1095例NSCLC患者,以及接受免疫治疗的30例SWI/SNF复合体突变和56例SWI/SNF野生的晚期NSCLC患者和c Bio Portal数据库中MSKCC队列267例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的资料,分析SWI/SNF复合体在晚期NSCLC中的突变、免疫标志物特征以及与KRAS共突变基因在免疫治疗中的预测及预后意义。第二部分通过对6株SWI/SNF复合体突变和2株SWI/SNF复合体野生的肺癌细胞系进行RNA测序,分析SWI/SNF复合体相关的基因表达谱特征,筛选出可能调控NSCLC肿瘤微环境分子免疫表型和细胞侵袭转移的基因。结果在66例SWI/SNF突变的NSCLC中,与KRAS、TP53的共突变率分别为18.2%、75.8%。SMARCA4和ARID1A突变分别占比34%和24%。在SWI/SNF复合体不同亚基之间的TMB存在统计学差异（P=0.01）。本中心与TCGA队列的生存分析结果均显示SWI/SNF复合体不同亚基突变之间的生存时间无明显差别（P=0.61,P=0.58）。在接受免疫治疗的队列中,63.3%的患者PD-L1表达水平≥1%,但SWI/SNF复合体突变与野生的PD-L1表达水平没有明显差异（P=0.595）。SWI/SNF复合体突变患者相比SWI/SNF野生患者伴随更高的TMB（P＜0.01）且SWI/SNF复合体突变患者发生转移的概率更高。本中心接受免疫治疗的SWI/SNF突变NSCLC患者中,KRAS突变患者比KRAS野生患者的PFS更长（P=0.028）,MSKCC接受免疫治疗的KRAS突变NSCLC中,SWI/SNF突变患者较SWI/SNF野生患者有更长的PFS（P=0.026）,而在本中心KRAS野生患者中,SWI/SNF突变比SWI/SNF野生患者的PFS更短（P=0.026）。在MSKCC接受免疫治疗队列中,ARID1A/B突变患者比ARID1A/B野生患者或其他亚基突变患者的PFS均更长（P=0.008,P=0.035）。另外,肺癌细胞株RNA测序数据分析显示SWI/SNF复合体突变相比SWI/SNF野生肺癌细胞株存在877个上调和70个下调的差异表达基因,其中ADAMTS12、APOBEC3B、SERPINB9、CCL2、CCL5、STING1、ICAM-1等基因均参与调控肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞的侵袭转移。结论在NSCLC的SWI/SNF复合体变异中,SMARCA4和ARID1A是主要突变亚基。EGFR/ALK阴性的NSCLC中,SWI/SNF复合体突变与疾病转移和更高的TMB相关,SWI/SNF复合体突变合并KRAS突变可能是免疫治疗疗效较好的预测因子。在EGFR/ALK/KRAS驱动基因阴性的NSCLC中,SWI/SNF复合体突变可能是免疫治疗的不良预测因子。肺癌细胞株SWI/SNF复合体基因突变与APOBEC3B、ADAMTS12、SERPINB9、STING1、ICAM-1等基因异常表达相关。这些基因与肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞侵袭能力可能相关,它们受SWI/SNF复合体潜在的表达调控机制需进一步研究。
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