【摘 要】
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[目 的]三阴性乳腺癌恶性程度高,缺乏有效的治疗靶点,是乳腺癌治疗中的热点和难点。本研究首次探讨了 PCDHGA5在三阴性乳腺癌(TNBC)增殖和转移中的功能以及潜在的分子机制,从而为三阴性乳腺癌的精准治疗奠定理论基础并提供新思路。[方 法]第一部分:1)生物信息学分析:运用Kaplan-Meier分析法寻找PCDHGA5在三阴性乳腺癌患者数据集里的预后信息,并对PCDHGA5相关基因进行GO分析
【基金项目】
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国家自然科学基金(81760480); 国家自然科学基金(81960479);
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[目 的]三阴性乳腺癌恶性程度高,缺乏有效的治疗靶点,是乳腺癌治疗中的热点和难点。本研究首次探讨了 PCDHGA5在三阴性乳腺癌(TNBC)增殖和转移中的功能以及潜在的分子机制,从而为三阴性乳腺癌的精准治疗奠定理论基础并提供新思路。[方 法]第一部分:1)生物信息学分析:运用Kaplan-Meier分析法寻找PCDHGA5在三阴性乳腺癌患者数据集里的预后信息,并对PCDHGA5相关基因进行GO分析,筛选PCDHGA5正相关基因的富集项,从而为后续功能验证实验提供方向;2)增殖功能验证实验:通过qPCR检测PCDHGA5在常见乳腺癌细胞株中的内源性表达水平。使用慢病毒构建基因敲减模型,通过Celigo细胞计数、MTT检测、流式细胞术、克隆形成、动物成瘤和小动物活体成像实验研究PCDHGA5在体内、体外对TNBC细胞增殖功能的影响;3)侵袭和转移功能验证实验:运用Matrigel细胞侵袭实验和Transwell细胞转移实验研究PCDHGA5对TNBC细胞侵袭和转移能力的调控。第二部分:1)筛选相互作用蛋白:运用免疫共沉淀(CO-IP)结合质谱法筛选PCDHGA5的相互作用蛋白,并使用qPCR确定PCDHGA5与ANXA1之间的调控关系;2)挽救实验:通过PCDHGA5基因敲降和ANXA1过表达模型进行挽救实验研究PCDHGA5调控TNBC的分子机制。[结 果]第一部分:1)经过文献筛选和生物信息学分析,我们预测PCDHGA5是与三阴性乳腺癌增殖相关的候选基因,为增殖功能验证实验提供了方向;2)PCDHGA5在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中高表达,敲降PCDHGA5在体内和体外均显著抑制了 TNBC细胞的增殖能力;3)Matrigel细胞侵袭实验和Transwell细胞转移实验显示,敲降PCDHGA5也能显著抑制TNBC细胞的侵袭和转移能力。第二部分:1)通过运用CO-IP结合质谱法筛选到PCDHGA5的相互作用蛋白ANXA1,并证实ANXA1是PCDHGA5的下游基因;2)挽救实验显示PCDHGA5下调后,过表达的ANXA1可以恢复TNBC细胞的增殖和迁移能力,说明PCDHGA5通过调控ANXA1促进TNBC细胞的增殖和转移;3)ANXA1在TNBC中具有较强的转移能力,相较于肿瘤增殖功能,其转移功能可能占据主导地位。[结 论]PCDHGA5通过调控ANXA1促进三阴性乳腺癌细胞增殖和转移;PCDHGA5-ANXA1信号轴可能成为TNBC潜在的治疗靶点。
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