帕金森病(PD)是目前世界上发病率位居第二的神经退行性疾病,多发于中老年人群,与年龄的老化呈现明显的相关,临床表现为禁止性震颤、肌僵直、运动迟缓、肢体平衡障碍、自律功能障碍并伴随情感和认知障碍。其主要的病理特征是中脑黑质多巴胺(DA)神经元的变性死亡、纹状体内DA显著减少、路易小体(LB)的形成以及小胶质细胞的过度激活。PD在病理的早期和晚期均发现有小胶质细胞的激活。早期,小胶质细胞的激活属于机体的良性反应,有助于组织修复和细胞的存活,而在疾病的中后期,小胶质细胞的持续异常激活属于神经损伤累积后的继发效应,会进一步扩大DA神经元的损伤。其中小胶质细胞介导的神经炎症被认为是老化相关的神经退行性疾病包括帕金森病的关键病理因素,但是在小胶质细胞老化过程中导致其异常激活的关键因子仍然需要进一步的研究。信号调节蛋白α(SIRPα)是一种细胞跨膜蛋白,能够通过与其配体CD47结合作用,产生双向的细胞内信号。在巨噬细胞中高表达,负向调控细胞炎症反应,抑制促炎因子的分泌。抑制SIRPα在巨噬细胞中的表达可以导致细胞因子水平上升以及吞噬功能的失调,这一变化与老化的小胶质细胞相似。中枢神经系统(CNS)中,小胶质细胞作为重要的免疫细胞,SIRP α也可调节其吞噬活性,此外有研究表明CD47/SIRPα信号传导在中枢神经系统疾病中有重要作用。然而,小胶质细胞及SIRP α对神经退行性疾病的确切作用机制尚不明确。在本研究中,我们研究了 SIRP α在老化的小胶质细胞炎症反应中的作用。我们发现SIRP α的表达随着年龄的增加而降低,在对野生型和SIRP α基因敲除鼠小胶质细胞的功能研究显示SIRP α信号会在一定程度上抑制小胶质细胞的活化,这一结果表明SIRP α下调参与了老化过程中小胶质细胞的动员。此外,我们还通过细胞培养以及构建动物模型评估SIRPα信号转导在PD发病机制中的影响,实验结果表明小胶质细胞中SIRP α的缺失会增强小胶质细胞的炎症反应,加速了 LPS模型小鼠多巴胺能神经元的丢失。这些结果表明,在衰老过程中,小胶质细胞中SIRP α表达的失调可能是加速PD的病理进程重要因素。