【摘 要】
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结核病是由结核分枝杆菌引起的一种传染性疾病,严重危害人类健康。随着携带有耐药性结核菌株的患者增加,抗结核新药的研发变得至关重要。分枝杆菌独特的细胞壁结构是其具有耐药性的重要原因,目前已有和正在开发的许多药物都通过抑制细胞壁成分达到治疗效果。硫脂-1作为分枝杆菌细胞壁上含量最多的硫脂,不仅是重要的毒力因子,还作为神经元激活分子引起机体咳嗽,进而增加结核病的传播。因此,抑制SL-1的合成成为研究抗结核
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结核病是由结核分枝杆菌引起的一种传染性疾病,严重危害人类健康。随着携带有耐药性结核菌株的患者增加,抗结核新药的研发变得至关重要。分枝杆菌独特的细胞壁结构是其具有耐药性的重要原因,目前已有和正在开发的许多药物都通过抑制细胞壁成分达到治疗效果。硫脂-1作为分枝杆菌细胞壁上含量最多的硫脂,不仅是重要的毒力因子,还作为神经元激活分子引起机体咳嗽,进而增加结核病的传播。因此,抑制SL-1的合成成为研究抗结核药物的新热点。聚酮合酶相关蛋白MtbPapA2、MtbPapA1和Stf0是硫脂-1形成过程中的关键蛋白,可以作为新药研发的靶标。本课题以MtbPapA2、MtbStf0、MsStf0以及MtbPapA1和MtbPapA2在耻垢分枝杆菌中的共同同源蛋白MSMEG＿4728为研究对象进行蛋白结构和功能的研究,得到的结果包括:（1）成功构建出MtbPapA2及其突变体、MsStf0及其突变体、MtbStf0、MSMEG＿4728的基因表达载体,之后使用大肠杆菌表达系统,表达并纯化出MtbPapA2及其突变体、MSMEG＿4728、MsStf0及其突变体、MtbStf0蛋白。对所得蛋白进行了分析型超速离心实验发现MSMEG＿4728能以二聚体的形式大量存在,MsStf0和MtbStf0蛋白主要以不同的聚合形式存在;（2）运用DTNB比色法验证了MtbPapA2和MSMEG＿4728的酰基转移酶活性。运用质谱法确定了MtbPapA2和MsStf0的活性关键氨基酸、MtbStf0蛋白单体的活性,探索了蔗糖和麦芽糖作为MsStf0新的磺酸化反应底物的可能性;（3）进行蛋白的晶体学筛选,摸索出MSMEG＿4728单体和二聚体的结晶条件,MtbPapA2以及MsStf0不同于文献报道的结晶条件。得到MtbPapA2和MSMEG＿4728蛋白单体的结构,通过结构分析和序列比对等方式阐述了MSMEG＿4728作为聚酮合酶相关蛋白Pap家族和缩合酶新成员的可能性。本课题通过对MtbPapA2、MSMEG＿4728、MsStf0以及MtbStf0蛋白的结构和功能研究,对其机理研究有了一定进展,可以为针对硫脂-1形成过程中关键蛋白的药物开发提供思路。
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