溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种慢性非特异性炎症性肠病,其发病率在全世界范围内逐年上升,特别是北美和西欧地区,发病率和患病率最高。溃疡性结肠炎始于结肠,通常以连续的方式向近端延伸穿过部分或整个结肠。临床病程是不可预测的,以交替的恶化期和缓解期为特征。典型的临床症状为血性腹泻、腹痛、尿急和里急后重,很少有患者出现体重减轻或其他全身症状,例如低烧。目前对UC的治疗包括手术治疗和药物治疗,其中药物治疗分为传统药物治疗(如氨基水杨酸、糖皮质激素)和非传统药物治疗(如生物制剂、免疫抑制剂)。长期用药会产生许多副作用,严重影响UC患者的生活质量。因此,迫切需要广大科研工作者们设计出一种安全有效的给药系统,能够在适当的时间将最大剂量的药物送到身体的特定部位以提高疗效、降低毒副作用。在众多的给药途径中,口服给药途径因其独特的优势(给药的方式方便且能够持续可控的给药、可增加患者的依从性及减少毒副作用等)而备受关注。颗粒系统是最常见的口服递送系统,已被广泛应用于各种疾病治疗中,其中胶束、脂质体、微/纳米颗粒等是最常见的口服递送系统。现在人们已经充分认识到微/纳米粒子的理化性质(粒径、表面电荷、表面化学成分、孔隙等)在微/纳米粒子与细胞的相互作用方面发挥关键作用。因此,本文构建基于高分子聚乳酸-羟基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)的载药微/纳米系统探究了高分子材料的理化性质对UC治疗效果的影响。本论文的研究内容分为以下三个部分:(1)我们采用传统的乳化溶剂挥发法,在碳酸氢铵存在或不存在的情况下,分别制备了基于PLGA的载药多孔微米粒子(porous microparticles,porous MPs)和无孔微米粒子(non-porous MPs),并在制备过程中将姜黄素(curcumin,CUR)包裹到微米粒子(MPs)中。我们表征了这两种微米粒子的水合粒径、表面电荷、表面形貌、包封率及药物释放等理化特征,所得的porous MPs具有平均的流体动力学直径(约1.23μm)和负的表面电荷(约-28.4 mV)。而且我们在不同pH条件下模拟porous MPs和non-porous MPs的药物释放,结果表明,不论是在pH7.4的缓冲液中还是pH 6.2的缓冲液中,porous MPs的药物释放速率都明显高于non-porous MPs。此外,porous MPs对由葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎小鼠的治疗效果明显优于non-porous MPs。这些结果证实porous MPs可作为一种有前景的治疗UC的口服递药系统。(2)我们制备了包含不同含量的Pluronic F127(PF127)功能化的载姜黄素(CUR)的PLGA纳米颗粒(nanoparticles,NPs),所得NPs(NPs-I、NPs-II、NPs-III和NPs-IV)的流体动力学直径在250 nm左右,具有高度单分散的粒径分布,表面电荷为负值。结果表明,PF127功能化能显著提高NPs的黏液渗透能力。进一步的细胞实验表明,它们表现出良好的相容性,并且PF127功能化的NPs(NPs-II、NPs-III和NPs-IV)与未经过PF127修饰的NPs(NPs-I)相比,巨噬细胞吞噬CUR的效率明显更高。有趣的是,体外抗炎实验中,与其他NPs相比,NPs-III明显减少了巨噬细胞中分泌的TNF-α的含量。最后,小鼠实验证明,NPs-III的治疗效果最好。我们的研究结果清楚地表明,PF127功能化的聚合NPs是一种有前景的、高效的UC纳米治疗药物。(3)我们制备了不同粒径大小的载姜黄素(CUR)的PLGA纳米颗粒(NPs)。获得的纳米粒子粒径为185~884 nm,zeta电位约为-25 mV,均具有理想的载药量(5.1~6.1%)和高的包封率(73.2~89.6%)。体外细胞吞噬实验表明,NPs的细胞吞噬效率随其粒径的增大而增大,NPs(900)在所有NPs中巨噬细胞的吞噬效率最高。重要的是,与NPs(200)和NPs(500)相比,NPs(900)明显下调了巨噬细胞分泌的促炎细胞因子的含量。进一步的动物研究表明,与NPs(200)和NPs(500)相比,口服水凝胶(壳聚糖和海藻酸盐)包埋NPs(900)更有效地在结肠炎组织中积累,对UC的疗效最佳。综上所述,这些发现可以为开发在结肠炎组织中具有理想累积效率、最大化巨噬细胞的细胞吞噬效率和对UC有良好的治疗效果的治疗药物提供有效的科研支持。通过研究工作证明,在UC的口服治疗过程中,改变微/纳米递药系统的理化性质,如增加孔隙、引入表面化学成分、提高纳米粒子的粒径等都有助于提高递药系统对UC的治疗效果,为以后的研究工作提供一定的参考价值。