【摘 要】
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硒是动物机体维持健康所必需的微量元素,在组织和器官中发挥着关键的生物学功能。硒参与25种哺乳动物中30种重要的硒蛋白的形成,可调节细胞内的炎症信号级联以维持内部环境。众多饲喂试验表明,在奶牛的基础饲料中添加适量的硒可增强细胞免疫功能,提高生长性能,显著缓解乳腺炎病变程度。近年来,长链非编码RNA（lncRNA）的体内调节作用受到越来越多的关注和研究,其广泛参与基因调控、生物学过程和多种疾病中的炎性
【基金项目】
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国家自然科学基金（31502130）；
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硒是动物机体维持健康所必需的微量元素,在组织和器官中发挥着关键的生物学功能。硒参与25种哺乳动物中30种重要的硒蛋白的形成,可调节细胞内的炎症信号级联以维持内部环境。众多饲喂试验表明,在奶牛的基础饲料中添加适量的硒可增强细胞免疫功能,提高生长性能,显著缓解乳腺炎病变程度。近年来,长链非编码RNA（lncRNA）的体内调节作用受到越来越多的关注和研究,其广泛参与基因调控、生物学过程和多种疾病中的炎性和免疫反应。也有一定研究表明lncRNA参与了动物乳腺的病理生理过程。尽管对早期奶牛乳腺炎的生物学分子基础研究方面取得了进步,可围绕lncRNA转录谱对于奶牛及其乳腺组织的研究仍不丰富。lncRNA在奶牛乳腺炎中是如何调控某类细胞因子及其作用机制有待深入挖掘和验证。因此,本试验建立在不同浓度硒代蛋氨酸处理的MAC-T细胞炎性反应模型的基础上,采用lncRNA和m RNA高通量基因组学测序手段以及生物信息学分析方法,揭示硒通过lncRNA调节奶牛乳腺炎的分子机制。GO和KEGG富集分析结果显示,NF-κB通路、PI3K-Akt信号通路和JAK-STAT信号传导途径在对照组、LPS刺激组和Se+LPS组三组之间被共同富集到,筛选和确定了14个相同的lncRNA,其中lncRNA 802.1由于其表达差异显著和靶基因丰富锁定为本研究的目的lncRNA,经q PCR方法验证,其表达水平与组学结果趋势一致,即在LPS刺激组中lncRNA 802.1显著升高,在硒处理组中表达下降,趋势呈浓度梯度变化。q PCR和Western blot（WB）结果显示硒处理后MAC-T细胞内JAKs/STATs-PI3K/Akt通路相关因子,如JAK1、JAK2、STAT3、PI3K和Akt的m RNA和蛋白表达量的表达水平比LPS组降低。WB和免疫荧光染色显示硒的添加可以显著抑制IκBα和NF-κB p65的磷酸化水平,减少促炎因子的产生,从而降低MAC-T细胞内炎性反应。为探究硒是否通过lncRNA 802.1调控三条显著差异通路从而影响MAC-T细胞炎性反应。本研究对MAC-T细胞中的lncRNA802.1进行敲低实验。q PCR和ELISA法检测到lncRNA敲低后的细胞内炎性因子IL-1β、TNF-α和IL-6的m RNA和蛋白水平均显著降低,q PCR和WB方法检测到JAKs/STATs-PI3K/Akt通路相关基因的整体水平均有所下降,IκBα和NF-κB p65的磷酸化水平被抑制,说明lncRNA802.1的敲低可以有效抑制JAKs/STATs-PI3K/Akt通路以及NF-κB通路,减少炎性因子的表达。考虑到现实条件、经济因素和实验可控性,本试验用小鼠进行动物回归模型。研究表明通过小鼠乳导管灌注LPS方法可成功建立乳腺炎性损伤模型,是奶牛乳腺炎模型的可靠替代模型。因此本研究将分娩7 d的雌性小鼠分为4组,每组10只,分为对照组（Con组,普通日粮含硒0.18 mg/kg）、脂多糖刺激组（LPS刺激组,普通日粮含硒0.18 mg/kg）、高硒组（HSe组,日粮含硒0.6 mg/kg）、高硒+LPS组（HSe+LPS组,日粮含硒0.6 mg/kg）。采用乳导管灌注脂多糖（LPS,0.2 mg/m L）方法进行小鼠乳腺炎动物模型的建立。小鼠乳腺组织切片H＆E染色结果显示LPS组炎性细胞浸润严重,腺泡结构完整性遭到破坏,HSe+LPS组内乳腺组织炎性浸润情况减轻。q PCR显示lncRNA802.1在LPS刺激组小鼠乳腺组织内高表达,且在Se+LPS组小鼠乳腺组织内水平有所降低。q PCR和WB结果显示,饲喂富硒粮食的小鼠乳腺组织内NF-κB通路和JAKs/STATs-PI3K/Akt通路相关的m RNA和蛋白表达量均比LPS组显著降低,与体外实验结果一致。综上所述,微量元素硒可以通过lncRNA802.1抑制JAKs/STATs-PI3K/Akt通路,抑制IκBα和NF-κB p65磷酸化,从而缓解LPS诱导的MAC-T细胞炎性反应。
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