【摘 要】
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目的:优化瓜蒌（由瓜蒌皮和瓜蒌子按一定比例组成,以下简称瓜蒌）中总黄酮的提取工艺。基于“药辅合一”理论,以具有抗胃溃疡作用的瓜蒌提取物为主药,以同样具有抗胃溃疡作用的壳聚糖为主要辅料,制备瓜蒌-壳聚糖缓释微丸,并建立其质量标准。基于网络药理学-分子对接技术分析瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中黄酮类成分治疗胃溃疡的作用机制。方法:1)瓜蒌提取物的制备。考察瓜蒌皮和瓜蒌子的比例、乙醇浓度、超声提取时间和提取温度
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目的:优化瓜蒌（由瓜蒌皮和瓜蒌子按一定比例组成,以下简称瓜蒌）中总黄酮的提取工艺。基于“药辅合一”理论,以具有抗胃溃疡作用的瓜蒌提取物为主药,以同样具有抗胃溃疡作用的壳聚糖为主要辅料,制备瓜蒌-壳聚糖缓释微丸,并建立其质量标准。基于网络药理学-分子对接技术分析瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中黄酮类成分治疗胃溃疡的作用机制。方法:1)瓜蒌提取物的制备。考察瓜蒌皮和瓜蒌子的比例、乙醇浓度、超声提取时间和提取温度对瓜蒌中总黄酮提取率的影响,并采用Box-Behnken响应面法结合差示分光光度法优化瓜蒌中总黄酮的提取工艺。2)瓜蒌-壳聚糖缓释微丸的制备。以瓜蒌提取物中总黄酮累积释放度为评价指标,考察壳聚糖、卡拉胶、微晶纤维素在固体辅料中不同比例对瓜蒌-壳聚糖缓释微丸缓释效果的影响,并利用正交试验优化瓜蒌-壳聚糖缓释微丸处方。以0.1mol·L-1盐酸为溶出介质,考察瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中总黄酮累积释放度。3)建立瓜蒌-壳聚糖缓释微丸的质量标准。建立瓜蒌-壳聚糖缓释微丸的鉴别方法、明确Hausner比、圆整度（平板的倾斜度）、含水量、指纹图谱的相似度等检查指标,采用高效液相色谱法（High performance liquid chromatography,HPLC）建立瓜蒌-壳聚糖缓释微丸指纹图谱并测定该制剂中芦丁等5种黄酮类成分和壳聚糖含量。4)基于网络药理学与分子对接技术研究瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中黄酮类成分抗胃溃疡的作用机制。参考文献、利用数据库筛选胃溃疡发病的蛋白位点及瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中黄酮类成分发挥抗胃溃疡作用的蛋白靶点,基于两者共有靶点进行注释分析,构建黄酮类成分-胃溃疡-信号通路网络图。运用SYBYL进行黄酮类成分-靶点蛋白分子对接,根据评分结果（Total Score值）预测瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中发挥抗胃溃疡作用的黄酮类成分。结果:1)瓜蒌中总黄酮的最佳提取工艺为瓜蒌皮和瓜蒌子的比例为4:6、乙醇浓度为70%、超声提取时间为60 min和提取温度为40℃。2)瓜蒌-壳聚糖缓释微丸的最佳处方为瓜蒌提取物12 g,壳聚糖15 g,卡拉胶4 g,微晶纤维素8 g。其体外释放结果为（n=5）:2 h 35.5%,6 h 47.8%,12 h 79.9%。3)瓜蒌-壳聚糖缓释微丸与铝盐（硝酸铝）反应呈红橙色,瓜蒌-壳聚糖缓释微丸水解样品（Trichosanthis-chitosan sustained-release micro pills hydrolysis sample,TCHS）与氨基葡萄糖盐酸盐（Glucosamine Hydrochloride,GAH）红外光谱基本一致,Hausner比为1.08,圆整度平均值为28.4°,含水量不超过8%,指纹图谱的相似度为0.996,每g瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中含芦丁1.772μg、异槲皮苷3.307μg、木犀草素1.115μg、芹菜素0.729μg、山奈酚1.627μg,壳聚糖占瓜蒌-壳聚糖缓释微丸标示量(0.385 g·g-1,每g瓜蒌-壳聚糖缓释微丸含0.385g壳聚糖)的99.4%。4)瓜蒌中黄酮类成分的预测靶点有382个,胃溃疡疾病靶点421个,瓜蒌中黄酮类成分与胃溃疡的共有靶点有58个。分子对接结果表明:Apigetrin、Thermopsoside、Luteoloside等成分与HSP90AA1、EGFR、TP53、MMP9等靶点蛋白的评分结果大于5,分子蛋白位点构象稳定,活性较高。结论:Box-Behnken响应面法结合差示分光光度法较好地优化了瓜蒌中总黄酮的提取工艺。瓜蒌-壳聚糖缓释微丸处方合理,具有缓释效果。瓜蒌-壳聚糖缓释微丸符合该制剂质量标准（草案）的要求。基于网络药理学预测瓜蒌-壳聚糖缓释微丸中黄酮类成分可通过多种蛋白靶点、多条通路用于胃溃疡的治疗。
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