【摘 要】
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胃癌（Gastric cancer,GC）是癌症相关死因的第三大原因,也是全球第五大最常见的癌症。由于缺乏敏感和特异的生物标志物,大多数新诊断的GC患者已达到晚期。因此,进一步研究GC的发病分子机制,确定GC相关的生物诊断标志物以及找寻GC的辅助治疗药物成为了目前的研究热点与难点。莱菔硫烷（Sulforaphane,SFN）又称萝卜硫素是一种天然存在的异硫氰酸盐,是硫代葡萄糖苷的一种水解产物,主要
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胃癌（Gastric cancer,GC）是癌症相关死因的第三大原因,也是全球第五大最常见的癌症。由于缺乏敏感和特异的生物标志物,大多数新诊断的GC患者已达到晚期。因此,进一步研究GC的发病分子机制,确定GC相关的生物诊断标志物以及找寻GC的辅助治疗药物成为了目前的研究热点与难点。莱菔硫烷（Sulforaphane,SFN）又称萝卜硫素是一种天然存在的异硫氰酸盐,是硫代葡萄糖苷的一种水解产物,主要来源于十字花科蔬菜（如西兰花、花椰菜等）,是蔬菜中防癌、抗癌、抗炎以及抗衰老效果比较好的天然活性物质之一。有临床信息显示,SFN对于胃癌患者具有一定的治疗效果。本文中我们拟探寻SFN作用于胃癌的具体分子机理。在本课题中,我们发现SFN可以抑制GC细胞AGS的增殖、迁移,并能促进AGS的凋亡。用SFN处理细胞后进行转录组高通量测序,我们鉴定出了一个SFN处理后显著性下调的lnc RNA LINC01605,其高表达与GC较差的预后相关。与SFN处理相似,敲低LINC01605可以抑制AGS的增殖、迁移。通过Jaspar网站预测,确定了可能与LINC01605启动子区结合的转录因子尾部型同源异型盒2（CDX2）。过表达CDX2后可以增加LINC01605的表达,我们通过荧光素酶报告基因基因实验（Luciferase）验证了CDX2介导LINC01605的转录。通过SFN处理后CDX2的m RNA水平降低,模拟分子对接显示SFN与CDX2可能结合,表明SFN可能是通过CDX2对LINC01605进行调控。通过分离细胞核与细胞质的RNA,我们发现LINC01605是主要定位于细胞质中。因此,我们推断LINC01605可能行使内源竞争性RNA（Competing endogenous RNAs,ce RNA）功能,通过网站预测LINC01605下游的mi RNA,确定了一个未经研究的mi RNA mi R-6511a-5p。较高水平的mi R-6511a-5p与GC患者较好的预后相关,同时过表达的mi R-6511a-5p可以抑制AGS细胞的增殖、迁移。经SFN处理以及敲低LINC01605后,可以提高mi R-6511a-5p的表达。我们通过Luciferase实验验证了LINC01605与mi R-6511a-5p的相互结合。我们探寻了mi R-6511a-5p潜在靶点,通过Luciferase实验验证了mi R-6511a-5p通过与丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的m RNA 3’-UTR区结合,从而发挥作用。综上,SFN通过CDX2/LINC01605/mi R-6511a-5p/PDK1轴抑制GC的进展本文首次研究了LINC01605以及mi R-6511a-5p在GC中的作用,并且首次证明了SFN通过CDX2/LINC01605/mi R-6511a-5p/PDK1轴对于GC的调控,为GC生物分子标志物的寻找以及SFN作为GC潜在治疗药物的研究提供了一定理论依据。
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