【摘 要】
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结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的癌症类型之一。除了人口老龄化的不断加剧,人们日常生活中不良的饮食习惯因素以外,体育锻炼的匮乏、抽烟、体重过大等现象也是导致增加患结直肠癌的风险因素。病理学的发展进一步完善了对局部和晚期疾病的治疗,从而更利于形成个性化的治疗方案,该病通常在晚期才能被诊断,并且伴随着进展迅速、治疗困难、死亡率高等特点,因此,新型临床药物的发展刻不容缓。组
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结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的癌症类型之一。除了人口老龄化的不断加剧,人们日常生活中不良的饮食习惯因素以外,体育锻炼的匮乏、抽烟、体重过大等现象也是导致增加患结直肠癌的风险因素。病理学的发展进一步完善了对局部和晚期疾病的治疗,从而更利于形成个性化的治疗方案,该病通常在晚期才能被诊断,并且伴随着进展迅速、治疗困难、死亡率高等特点,因此,新型临床药物的发展刻不容缓。组蛋白翻译后修饰是一组常用的表观遗传标记,涉及多种动态的细胞过程,包括转录和DNA修复等。赖氨酸甲基化是翻译后修饰的重要类型之一,可以调节染色质结构。在肿瘤形成过程中通常会伴随着赖氨酸甲基转移酶或者去甲基酶的失调,导致组蛋白赖氨酸甲基化状态改变。组蛋白去甲基化酶JMJD2D能够特异的去除H3K9me2和H3K9me3的甲基,进而激活下游通路基因的表达。我们前期的研究报道表明:JMJD2D在CRC样本中存在高表达现象,且JMJD2D高表达的病人预后会比低表达的病人差;下调JMJD2D能明显抑制癌细胞HCT116的增殖、侵袭和迁移,并下调Wnt/β-catenin和Hedgehog下游靶基因的表达,抑制下游的转录活性,进而阻止肿瘤细胞的生长、成瘤和发展,因此可以将JMJD2D作为潜在的药物治疗靶点。本论文首先基于MTT实验检测出能够抑制结直肠癌细胞增殖的化合物,然后设计体外去甲基化实验,使用原核细胞纯化出具有酶活性的JMJD2D蛋白,筛选出在体外能抑制其功能的化合物。接下来用这些化合物处理细胞,提取蛋白进行Western blot验证,找到既可以下调Wnt/β-catenin和Hedgehog下游靶基因的表达,又能在体内抑制JMJD2D去甲基化酶活性的化合物（2Di-13）。最后,在使用该化合物灌服小鼠后,小鼠的皮下移植瘤生长受到了明显的抑制,并且不会对小鼠本身脏器产生明显毒性。因此,我们希望这一化合物可以作为潜在的JMJD2D抑制剂的临床药物,丰富抗肿瘤治疗的研究。
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