【摘 要】
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核受体（Nuclear receptors,NR）参与多种生理和疾病过程,在生命过程中起到了关键性作用,是重要的药物靶点。Nur77作为孤儿核受体,参与细胞增殖分化、凋亡自噬、细胞炎症反应等多种生理过程。同时,Nur77还在多种肿瘤的发生发展过程中以不同的作用模式起到了促进癌细胞生长和抑制癌生长或促进细胞凋亡的双重作用。因此,对Nur77相关结构与功能的研究具有重要的理论意义和实用价值。PDNPA
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核受体（Nuclear receptors,NR）参与多种生理和疾病过程,在生命过程中起到了关键性作用,是重要的药物靶点。Nur77作为孤儿核受体,参与细胞增殖分化、凋亡自噬、细胞炎症反应等多种生理过程。同时,Nur77还在多种肿瘤的发生发展过程中以不同的作用模式起到了促进癌细胞生长和抑制癌生长或促进细胞凋亡的双重作用。因此,对Nur77相关结构与功能的研究具有重要的理论意义和实用价值。PDNPA是靶向Nur77的抗炎小分子抑制剂,其发挥抗炎症作用的机制为抗炎症药物研发提供了新的思路,因此以PDNPA与Nur77 LBD的结合模式为基础设计衍生物是具有吸引力的研究方向。本文在实验室前期工作的基础上,以PDNPA与Nur77复合物结构为指导,利用有机化学的原理和技术,设计、合成了 6种结构新颖的PDNPA大环内酯衍生物,并进行了部分化合物的核磁和质谱表征;利用分子生物学、生物化学的方法和技术,对Nur77的配体结合结构域（Ligand Binding Domain,LBD）进行了原核系统的表达和纯化工作,并用Thermal Shift实验对大环衍生物与Nur77LBD的体外结合进行了验证;采用X射线晶体学的方法结晶并解析出了化合物C2和C3分别与Nur77 LBD复合物的晶体结构,并对结构进行了简要的分析,为后续开发更有效的小分子抑制剂提供了结构基础和新的思路。
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