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【摘要】 观察甘精胰岛素联合那格列奈治疗初诊2型糖尿病（T2DM）的疗效及安全性。方法：收集2008年6月~2009年10月我院糖尿病专科门诊病人中初诊的T2DM且空腹血糖≥13.9 mmol/L患者共206例，予甘精胰岛素联合那格列奈治疗，经过8~12周的治疗，比较治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)的差异，同时观察总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血常规、肝肾功能的变化及药物副作用。结果：治疗8~12周后所有患者血糖及糖化血红蛋白均下降明显（P＜0.01），总胆固醇、甘油三脂也较前下降明显（P＜0.05），期间未见明显副作用，无1例出现低血糖反应。停用来得时后，经过4周的随诊，196例患者空腹及餐后血糖仍控制良好。结论：甘精胰岛素联合那格列奈治疗初诊2型糖尿病患者，短期内能使血糖下降理想，且安全，无明显副作用，病人依从性好，绝大多数可以改为口服药物治疗。
【关键词】 甘精胰岛素；那格列奈；2型糖尿病
Clinical Observation on the Effect of short-term Treatment of Insulin Glargine Combined with Nateglinide on newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus.
【Abstract】ObjectiveTo observe the effect and safety of insulin glargine combined with Nateglinideon newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.Methods206 newly diagnosed T2DM patients (fasting blood glucose≥13.9mmol/L) were treated with insulin glargine and Nateglinide . Compare the differences of FBG，2hPG，HbA1c before and afte 8～12 weeks treatment. At the same time，observe the changes of CHOL，TG，LDL-C，blood routine test，liver and kidney function，also the side effects.ResultsAfter eight to twelve weeks’ treatment，the levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin were reduced significantly（P＜0.01），also the CHOL，TG（P＜0.05）. Side effects including gastrointestinal tract reaction were rare，and there was no hypoglycemia. Follow-up for four weeks，196 diabetics were still under well blood glucose control.Conclusion Insulin glargine combined with Nateglinidecan make blood glucose to descend ideally on newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with hyperglycemia in short-term. And it was also safety and low side effect.
【Key words】insulin glargine；Nateglinide ；type 2 diabetes mellitus
随着糖尿病发病率的逐渐上升，越来越多的患者需要在门诊接受治疗。许多2型糖尿病患者初诊时即已出现显著高血糖(空腹血糖≥13.9 mmol/L)，此时口服药物如磺脲类、双胍类、格列酮类以及这些药物的联合使用常难以使病人血糖迅速控制，却常需要胰岛素治疗，其中不少患者往往需要住院进行胰岛素强化治疗，以达到迅速纠正高葡萄糖毒性，延缓B细胞功能的衰竭。但一些患者由于经济、时间、工作等原因不能或不接受住院治疗，这给门诊医生选择治疗方案带来了困难。如果选用每日2 次预混胰岛素或短效配合中效的4次胰岛素强化治疗，常因注射次数多给患者带来不便，且低血糖发生率较高，从而难以让病人接受。文献报道，基础胰岛素加那格列奈在这方面有特殊的优势[1]。笔者在门诊对初诊的2型糖尿病伴显著高血糖的患者使用来得时提供基础胰岛素，并给予那格列奈控制餐后血糖，取得良好效果。现报道如下。
1临床资料与方法
1.1一般资料
收集2008年6月~2009年10月在我院糖尿病专科门诊中初诊2型糖尿病患者共206例，均符合2型糖尿病诊断标准(WHO，1999)，且空腹血糖均≥13.9mmol/L。排除标准：(1) 糖尿病酮症酸中毒者；(2)有心衰或不稳定型心绞痛者，和/或近1年内发生过心肌梗塞者；(3)继发糖尿病者；(4)明显肝功能不全者（AST≥正常值2.5倍）；(5)妊娠、哺乳妇女；(6)合并泌尿系、呼吸道、糖尿病足等中度及以上感染者。入选病例中男性126例，女性80例，年龄26~72岁，平均为48.17±8.3岁，平均BMI为24.08±2.24。
1.2治疗方法
入选患者均接受糖尿病教育，嘱患者控制饮食，适度运动，由门诊专科护士进行。在此基础上，遵循如下治疗方案：(1)睡前甘精胰岛素(商品名：来得时，赛诺非安万特公司生产)皮下注射，起始剂量为0.2 IU/(kg?d)；嘱患者每3~5天随诊1次，测空腹及早餐后血糖，根据空腹血糖情况调整前日睡前甘精胰岛素用量，每次增减2~4 U至空腹血糖控制在4.0~7.0 mmol/L；(2)三餐前服用那格列奈 (商品名：糖力，诺华公司生产)，初始剂量为120mg，3次/d，以后视餐后2小时血糖水平调整剂量，最大剂量为360mg/d。有血糖仪者自行监测血糖，门诊随访指导调整药物剂量。无血糖仪者自行监测血糖，门诊随访监测血糖并指导调整药物剂量。全部患者在治疗8~12周后，如果空腹血糖为4.0~6.6mmol/L，来得时用量在20u/日以下者，改成口服药物治疗，并随诊4周，监测空腹及餐后2小时血糖控制情况。治疗期间要求患者记录所有不良事件，有明显低血糖症状或血糖<3.9mmol/L定义为低血糖。全部患者在治疗开始前由专科护士进行血糖测试技术及胰岛素注射技术的培训。
1.3观察指标
治疗前及治疗8~12周后分别测定静脉空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、肝肾功能，同时观察药物副作用及血压、体重指数的变化。
1.4统计学处理
所有计量资料均采用x ±s表示，治疗前与治疗后比较采用配对t检验。所有计算采用SPSS13.0统计软件包完成。
2结果
2.1治疗前及治疗8~12周后各指标变化见表1。
2.2全部患者在治疗8~12周后，如果空腹血糖为4.0~6.6mmol/L，来得时用量在20u/日以下者改成口服药物治疗。包括磺脲类、双胍类以及噻唑烷二酮类以及联合应用等。再次通过4周随诊，196例患者血糖控制均良好，10例因胰岛素用量大，继续胰岛素治疗。治疗过程中，我们有2例患者甘精胰岛素用量曾一度达76u/晚，加用二甲双胍罗格列酮（商品名：文达敏）后，胰岛素逐渐减量至停用，后改用口服药物后，随诊血糖控制理想。
表1 甘精胰岛素联合那格列奈治疗初诊2型糖尿病的疗效观察
注：★Р<0.01，▲Р<0.05
2.3血常规、肝肾功能、血压治疗前后无变化。治疗后平均BMI为25.64±1.34。与治疗前无明显差异。
2.4药物副作用治疗期间无1例出现低血糖反应。所有患者在注射胰岛素后无出现水肿、过敏等不良反应，一例出现注射后疼痛，后证实为针头重复使用所致。
3讨论
良好的血糖控制对糖尿病病人的预后有着重要的意义。多项循征医学研究提示强化血糖控制能减少2型糖尿病并发症的危险，其治疗目标包括控制空腹及餐后高血糖、降低HbA1c。早期的强化治疗能够保护和延长胰岛B细胞功能，甚至逆转“高糖毒性”所导致的胰岛B细胞损伤。从表1我们看到，短期注射甘精胰岛素联合餐前口服那格列奈可使空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白显著下降（P＜0.01）。以达到迅速控制血糖的治疗目的。对于初诊即已出现显著高血糖患者，单纯口服降糖药物往往达不到目的，有必要进行胰岛素治疗（包括短期使用），以达到良好的血糖控制；但在临床工作中达到理想的血糖水平是一个较为艰难的过程，每日2~4次的胰岛素皮下注射常常会影响患者的依从性，同时夜间低血糖的危险性使患者和医生有所顾忌。[3、4]
2007年中国糖尿病防治指南强调了空腹血糖在治疗达标中的重要性。Polonsky KS的研究提示空腹血糖的升高，使得餐后血糖“水涨船高”；空腹血糖的下降，可使餐后血糖的“平台”降低，这时再加用控制餐后血糖药物，能使餐后血糖进一步下降，从而使总体血糖水平下降。[2]
生理性的胰岛素包括基础胰岛素和餐时胰岛素，基础胰岛素通过抑制肝脏葡萄糖的产生和释放入血，使餐间和夜间的血糖——空腹血糖保持稳定，进而降低整体血糖水平。甘精胰岛素是新型人胰岛素类似物，是作用持续24 h的长效胰岛素。其在注射前无需混匀，注射皮下后在机体的中性环境下形成微颗粒，并缓慢由六聚体分解为二聚体、单聚体吸收，从而产生维持24 h的平稳、无峰值的作用，符合生理基础胰岛素分泌，有利于控制空腹及餐间的血糖。且与中效胰岛素相比，相似的血糖控制水平时低血糖发生率显著减少[5]。这给我们在门诊安全使用胰岛素提供了理论基础。
众所周知，2型糖尿病患者往往存在胰岛素分泌的第一时相缺陷，进餐后胰岛素分泌延迟，且峰值明显降低，两餐之间胰岛素的分泌不能恢复到基础水平，从而引起餐后高血糖，餐后高血糖也可增加2型糖尿病心血管并发症的发生率及死亡率。因而纠正餐后异常的胰岛素分泌模式、降低餐后血糖水平，也是2型糖尿病的治疗关键之一。那格列奈（唐力）是新型的餐时胰岛素促泌剂，它与磺脲类降糖药物不同之处在于其对胰岛素释放的胞泌作用无直接刺激作用，且不会影响B细胞中的胰岛素生物合成；服用后被迅速吸收，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效地控制餐后高血糖。本观察病例中，无1例出现低血糖反应，与甘精胰岛素联合应用，既可达到良好的血糖控制，又不加重胰岛B细胞的负担，同时低血糖的发生率低。
门诊联合应用甘精胰岛素及那格列奈可以有效地控制空腹血糖及餐后血糖，使总体血糖下降。对于大多数新诊断的空腹血糖≥13.9 mmol/L的 2 型糖尿病患者，随着高糖毒性的消除，胰岛素敏感的脂蛋白脂酶活性的恢复，脂质代谢紊乱也可得到纠正，这从表1也可以看到，甘油三脂、总胆固醇均下降明显（P＜0.05）；同时随着脂质代谢紊乱的纠正，消除了所谓“脂毒性”，反过来也有利于控制血糖。经过短期的胰岛素联合口服药物治疗，患者可完全使用口服药物（如糖力加二甲双胍）甚至停药，有的甚至仅需饮食、运动控制，随诊4周，血糖仍控制理想，考虑与其高糖毒性、脂毒性消除后，B细胞功能改善，胰岛素抵抗减轻有关。
由此可见，在门诊使用甘精胰岛素（来得时）联合那格列奈（糖力）治疗初发的显著高血糖的2型糖尿病病人，既可短时间达到良好的血糖控制，又不加重胰岛B细胞的负担，无肝肾功能损伤，极少产生低血糖，与住院进行强化胰岛素治疗相比，省时、省力、省钱，临床上值得推广[6]。
参考文献
[1]Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG, Home PD.Insulin glargine in combination with nateglinide in people with Type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Diabet Med. 2007 Apr;24(4):344-9. Epub 2007 Jan 12.
[2]Polonsky KS.A practical approach to fasting hypoglycemia.N Engl J Med. 1992 Apr 9;326(15):1020-1021.
[3]Orsini LS,Huse DM.Total health care costs in medicaid patients receiv-ing NPH, lente, or insulin glargine. Diabetes, 2005, 54 (Suppl 1):Abs582-P.
[4]Sclar DA,EvansMA,White JR,et al.Economics of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial therapy for type 2 diabetes.Diabetologia,2005,48(Suppl 1):Abs 921.
[5]Rosenstock J,Dalley G,Massi-Benedetti G,etal. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(4):950-955.
[6]穆攀伟，张国超，翁滔华，等．住院糖尿病患者使用甘精胰岛素和NPH控制血糖达标的最小成本分析[J]．中华内分泌代谢杂志，2006，22(4)：315-318.
【关键词】 甘精胰岛素；那格列奈；2型糖尿病
Clinical Observation on the Effect of short-term Treatment of Insulin Glargine Combined with Nateglinide on newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus.
【Abstract】ObjectiveTo observe the effect and safety of insulin glargine combined with Nateglinideon newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients.Methods206 newly diagnosed T2DM patients (fasting blood glucose≥13.9mmol/L) were treated with insulin glargine and Nateglinide . Compare the differences of FBG，2hPG，HbA1c before and afte 8～12 weeks treatment. At the same time，observe the changes of CHOL，TG，LDL-C，blood routine test，liver and kidney function，also the side effects.ResultsAfter eight to twelve weeks’ treatment，the levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin were reduced significantly（P＜0.01），also the CHOL，TG（P＜0.05）. Side effects including gastrointestinal tract reaction were rare，and there was no hypoglycemia. Follow-up for four weeks，196 diabetics were still under well blood glucose control.Conclusion Insulin glargine combined with Nateglinidecan make blood glucose to descend ideally on newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with hyperglycemia in short-term. And it was also safety and low side effect.
【Key words】insulin glargine；Nateglinide ；type 2 diabetes mellitus
随着糖尿病发病率的逐渐上升，越来越多的患者需要在门诊接受治疗。许多2型糖尿病患者初诊时即已出现显著高血糖(空腹血糖≥13.9 mmol/L)，此时口服药物如磺脲类、双胍类、格列酮类以及这些药物的联合使用常难以使病人血糖迅速控制，却常需要胰岛素治疗，其中不少患者往往需要住院进行胰岛素强化治疗，以达到迅速纠正高葡萄糖毒性，延缓B细胞功能的衰竭。但一些患者由于经济、时间、工作等原因不能或不接受住院治疗，这给门诊医生选择治疗方案带来了困难。如果选用每日2 次预混胰岛素或短效配合中效的4次胰岛素强化治疗，常因注射次数多给患者带来不便，且低血糖发生率较高，从而难以让病人接受。文献报道，基础胰岛素加那格列奈在这方面有特殊的优势[1]。笔者在门诊对初诊的2型糖尿病伴显著高血糖的患者使用来得时提供基础胰岛素，并给予那格列奈控制餐后血糖，取得良好效果。现报道如下。
1临床资料与方法
1.1一般资料
收集2008年6月~2009年10月在我院糖尿病专科门诊中初诊2型糖尿病患者共206例，均符合2型糖尿病诊断标准(WHO，1999)，且空腹血糖均≥13.9mmol/L。排除标准：(1) 糖尿病酮症酸中毒者；(2)有心衰或不稳定型心绞痛者，和/或近1年内发生过心肌梗塞者；(3)继发糖尿病者；(4)明显肝功能不全者（AST≥正常值2.5倍）；(5)妊娠、哺乳妇女；(6)合并泌尿系、呼吸道、糖尿病足等中度及以上感染者。入选病例中男性126例，女性80例，年龄26~72岁，平均为48.17±8.3岁，平均BMI为24.08±2.24。
1.2治疗方法
入选患者均接受糖尿病教育，嘱患者控制饮食，适度运动，由门诊专科护士进行。在此基础上，遵循如下治疗方案：(1)睡前甘精胰岛素(商品名：来得时，赛诺非安万特公司生产)皮下注射，起始剂量为0.2 IU/(kg?d)；嘱患者每3~5天随诊1次，测空腹及早餐后血糖，根据空腹血糖情况调整前日睡前甘精胰岛素用量，每次增减2~4 U至空腹血糖控制在4.0~7.0 mmol/L；(2)三餐前服用那格列奈 (商品名：糖力，诺华公司生产)，初始剂量为120mg，3次/d，以后视餐后2小时血糖水平调整剂量，最大剂量为360mg/d。有血糖仪者自行监测血糖，门诊随访指导调整药物剂量。无血糖仪者自行监测血糖，门诊随访监测血糖并指导调整药物剂量。全部患者在治疗8~12周后，如果空腹血糖为4.0~6.6mmol/L，来得时用量在20u/日以下者，改成口服药物治疗，并随诊4周，监测空腹及餐后2小时血糖控制情况。治疗期间要求患者记录所有不良事件，有明显低血糖症状或血糖<3.9mmol/L定义为低血糖。全部患者在治疗开始前由专科护士进行血糖测试技术及胰岛素注射技术的培训。
1.3观察指标
治疗前及治疗8~12周后分别测定静脉空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、肝肾功能，同时观察药物副作用及血压、体重指数的变化。
1.4统计学处理
所有计量资料均采用x ±s表示，治疗前与治疗后比较采用配对t检验。所有计算采用SPSS13.0统计软件包完成。
2结果
2.1治疗前及治疗8~12周后各指标变化见表1。
2.2全部患者在治疗8~12周后，如果空腹血糖为4.0~6.6mmol/L，来得时用量在20u/日以下者改成口服药物治疗。包括磺脲类、双胍类以及噻唑烷二酮类以及联合应用等。再次通过4周随诊，196例患者血糖控制均良好，10例因胰岛素用量大，继续胰岛素治疗。治疗过程中，我们有2例患者甘精胰岛素用量曾一度达76u/晚，加用二甲双胍罗格列酮（商品名：文达敏）后，胰岛素逐渐减量至停用，后改用口服药物后，随诊血糖控制理想。
表1 甘精胰岛素联合那格列奈治疗初诊2型糖尿病的疗效观察
注：★Р<0.01，▲Р<0.05
2.3血常规、肝肾功能、血压治疗前后无变化。治疗后平均BMI为25.64±1.34。与治疗前无明显差异。
2.4药物副作用治疗期间无1例出现低血糖反应。所有患者在注射胰岛素后无出现水肿、过敏等不良反应，一例出现注射后疼痛，后证实为针头重复使用所致。
3讨论
良好的血糖控制对糖尿病病人的预后有着重要的意义。多项循征医学研究提示强化血糖控制能减少2型糖尿病并发症的危险，其治疗目标包括控制空腹及餐后高血糖、降低HbA1c。早期的强化治疗能够保护和延长胰岛B细胞功能，甚至逆转“高糖毒性”所导致的胰岛B细胞损伤。从表1我们看到，短期注射甘精胰岛素联合餐前口服那格列奈可使空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白显著下降（P＜0.01）。以达到迅速控制血糖的治疗目的。对于初诊即已出现显著高血糖患者，单纯口服降糖药物往往达不到目的，有必要进行胰岛素治疗（包括短期使用），以达到良好的血糖控制；但在临床工作中达到理想的血糖水平是一个较为艰难的过程，每日2~4次的胰岛素皮下注射常常会影响患者的依从性，同时夜间低血糖的危险性使患者和医生有所顾忌。[3、4]
2007年中国糖尿病防治指南强调了空腹血糖在治疗达标中的重要性。Polonsky KS的研究提示空腹血糖的升高，使得餐后血糖“水涨船高”；空腹血糖的下降，可使餐后血糖的“平台”降低，这时再加用控制餐后血糖药物，能使餐后血糖进一步下降，从而使总体血糖水平下降。[2]
生理性的胰岛素包括基础胰岛素和餐时胰岛素，基础胰岛素通过抑制肝脏葡萄糖的产生和释放入血，使餐间和夜间的血糖——空腹血糖保持稳定，进而降低整体血糖水平。甘精胰岛素是新型人胰岛素类似物，是作用持续24 h的长效胰岛素。其在注射前无需混匀，注射皮下后在机体的中性环境下形成微颗粒，并缓慢由六聚体分解为二聚体、单聚体吸收，从而产生维持24 h的平稳、无峰值的作用，符合生理基础胰岛素分泌，有利于控制空腹及餐间的血糖。且与中效胰岛素相比，相似的血糖控制水平时低血糖发生率显著减少[5]。这给我们在门诊安全使用胰岛素提供了理论基础。
众所周知，2型糖尿病患者往往存在胰岛素分泌的第一时相缺陷，进餐后胰岛素分泌延迟，且峰值明显降低，两餐之间胰岛素的分泌不能恢复到基础水平，从而引起餐后高血糖，餐后高血糖也可增加2型糖尿病心血管并发症的发生率及死亡率。因而纠正餐后异常的胰岛素分泌模式、降低餐后血糖水平，也是2型糖尿病的治疗关键之一。那格列奈（唐力）是新型的餐时胰岛素促泌剂，它与磺脲类降糖药物不同之处在于其对胰岛素释放的胞泌作用无直接刺激作用，且不会影响B细胞中的胰岛素生物合成；服用后被迅速吸收，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效地控制餐后高血糖。本观察病例中，无1例出现低血糖反应，与甘精胰岛素联合应用，既可达到良好的血糖控制，又不加重胰岛B细胞的负担，同时低血糖的发生率低。
门诊联合应用甘精胰岛素及那格列奈可以有效地控制空腹血糖及餐后血糖，使总体血糖下降。对于大多数新诊断的空腹血糖≥13.9 mmol/L的 2 型糖尿病患者，随着高糖毒性的消除，胰岛素敏感的脂蛋白脂酶活性的恢复，脂质代谢紊乱也可得到纠正，这从表1也可以看到，甘油三脂、总胆固醇均下降明显（P＜0.05）；同时随着脂质代谢紊乱的纠正，消除了所谓“脂毒性”，反过来也有利于控制血糖。经过短期的胰岛素联合口服药物治疗，患者可完全使用口服药物（如糖力加二甲双胍）甚至停药，有的甚至仅需饮食、运动控制，随诊4周，血糖仍控制理想，考虑与其高糖毒性、脂毒性消除后，B细胞功能改善，胰岛素抵抗减轻有关。
由此可见，在门诊使用甘精胰岛素（来得时）联合那格列奈（糖力）治疗初发的显著高血糖的2型糖尿病病人，既可短时间达到良好的血糖控制，又不加重胰岛B细胞的负担，无肝肾功能损伤，极少产生低血糖，与住院进行强化胰岛素治疗相比，省时、省力、省钱，临床上值得推广[6]。
参考文献
[1]Dashora UK, Sibal L, Ashwell SG, Home PD.Insulin glargine in combination with nateglinide in people with Type 2 diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Diabet Med. 2007 Apr;24(4):344-9. Epub 2007 Jan 12.
[2]Polonsky KS.A practical approach to fasting hypoglycemia.N Engl J Med. 1992 Apr 9;326(15):1020-1021.
[3]Orsini LS,Huse DM.Total health care costs in medicaid patients receiv-ing NPH, lente, or insulin glargine. Diabetes, 2005, 54 (Suppl 1):Abs582-P.
[4]Sclar DA,EvansMA,White JR,et al.Economics of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial therapy for type 2 diabetes.Diabetologia,2005,48(Suppl 1):Abs 921.
[5]Rosenstock J,Dalley G,Massi-Benedetti G,etal. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(4):950-955.
[6]穆攀伟，张国超，翁滔华，等．住院糖尿病患者使用甘精胰岛素和NPH控制血糖达标的最小成本分析[J]．中华内分泌代谢杂志，2006，22(4)：315-318.