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【摘 要】目的：评价伊立替康联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。方法：16例晚期胃癌患者均有客观评价指标。采用伊立替康第1天静滴；奥沙利铂第1天静滴，每2周重复。结果：3周期后评价疗效及不良反应，完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）4例（25%），稳定（SD）4例（25%），进展（PD）6例（37.5%），有效率为25%，疾病控制率50.0%，中位肿瘤进展时间4.1个月，中位生存期8.9个月。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻和外周神经毒性，Ⅲ，Ⅳ度不良反应主要为粒细胞减少（12.5%）、腹泻（12.5%）和外周神经毒性（6.3%）。结论：伊立替康联合奥沙利铂对于晚期胃癌二线化疗疗效确切，不良反应轻，耐受性好。
【关键词】伊立替康；奥沙利铂；晚期胃癌；二线化疗
胃癌在亞洲是高发病率和死亡率最高的疾病之一[1-3]，外科手术仍是主要的治疗手段，但许多患者在发病时即为肿瘤晚期，预后不良。对于无法外科切除但凾待治疗的胃癌患者，保守化疗是主要的手段[4-5]。晚期胃癌二线治疗标准无法确立[6]。我科近年来采用伊立替康联合奥沙利铂治疗晚期胃癌，取得较好疗效，报道如下：
1资料和方法
1.1临床资料：16例患者均为2010年-2013年入住我科，其中男性10例，女性6例，年龄45—72岁，中位年龄59.2岁，均经病理组织学和细胞学证实的晚期胃癌，均为复治病例，入组时距离末次化疗时间间隔4周以上；均有不能切除的原发灶、复发或转移灶，至少有1个可测量病灶，既往接受过多西他赛或奥沙利铂为主的化疗。治疗前血常规，肝肾功能，心电图均大致正常，预计生存期≥3月。
1.2治疗方案，采用伊立替康150mg/m2，静滴，d1；奥沙利铂85mg/m2，静滴，d1 q14d， 3周期（6周）评价疗效及不良反应。每周期化疗前复查血常规，肝、肾功能，每6周进行影像学检查和CEA测定。化疗期间密切观察毒副反应，必要时调整剂量或停止治疗。
1.3疗效及毒副作用评价标准 每6周按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），以CR+PR计算缓解率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。肿瘤进展时间指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期指治疗开始至死亡的时间。毒性评价标准按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分为0～Ⅳ级。
2 结果
2.1疗效：16例患者均可评价疗效。全组CR0例，部分缓解PR4例， SD4例进展PD6例，有效率为25%，疾病控制率50.0%，中位肿瘤进展时间4.1个月，中位生存期8.9个月。
2.2不良反应：全组患者共接受95周期化疗，平均每个患者接受6周期化疗，有1个患者进行治疗剂量调整，均可评价疗效及不良反应，全组无治疗相关性死亡。本且患者均可评价不良反应，主要不良反应为中性粒细胞较少和胃肠道反应，为可逆性，经对症处理和停药后均可恢复，治疗中不良反应见下表：
3讨论
晚期胃癌预后差，已有研究证实，化疗与最佳支持治疗相比可以延长患者的生存和改善患者的生存质量[7]，证明了全身化疗仍是胃癌晚期患者的主要治疗手段，但我们需要更多有效的药物应用于临床。虽然缺少随机试验数据支持，但在亚洲，胃癌的二线化疗已经取得了小样本的生存获益，二线化疗已经被越来越多的应用，尤其在亚洲，接受二线化疗的患者占66%，而在欧洲和美国分别只占31%和21%[8]，我们需要大样本的数据支持临床研究，为患者带来更多生存获益。
伊立替康和奥沙利铂均是二线化疗可以选择的药物[9]。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂，能使TOPOI失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。具有广谱抗肿瘤活性。伊立替康单药治疗胃癌的有效率为18%～23%[10]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药，以结构上含有l，2一二氨环已烷基团取代顺铂的NH4，奥沙利铂活化后DACH环和铂与肿瘤细胞的DNA形成铂一DNA复合体，从而阻止DNA复制和转录，导致细胞周期性非特异性死亡。与顺铂相比，奥沙利铂与DNA结合速率快10倍以上，结合牢固，同时与顺铂具有不完全交叉耐药性，奥沙利铂取代顺铂治疗晚期或转移性胃癌活性高，疗效好，毒性反应可以耐受[11]。本研究结果总有效率25%，疾病控制率达50%，中位生存期为8.9个月，与文献报道中[12-14]伊立替康联合顺铂二线治疗晚期胃癌的总有效率相近。本组主要不良反应是恶心、呕吐，粒细胞减少，腹泻，外周神经毒性，大多为Ⅰ-Ⅱ，Ⅲ一IV度中性粒细胞减少12.5%，本组病例伊立替康迟发性腹泻发生率2例，立即给予洛哌丁胺胶囊口服，并予补液等处理，均有效控制腹泻；神经系统毒主要表现为对冷刺激敏感和肢端发麻，大多为I一Ⅱ度，停药后或应用营养神经药物症状消失或减轻。综上所述，本组研究结果显示，伊立替康+奥沙利铂二线治疗晚期胃癌疗效确切，不良反应可以耐受，可作为晚期胃癌的挽救治疗方案，值得临床进一步推广和研究。
参考文献：
[1] Bittoni A，Maccaroni E，Scartozzi M，etal.Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer： state of the art and future perspectives[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14： 309–314.
[2] Catalano V， Labianca R， Beretta GD， et al. Gastric cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol，2009，71： 127–164.
[3] Ajani JA.Chemotherapy for gastric carcinoma： new and old options[J].Oncology （Williston Park） ，1998，12（10Suppl7）：44-47. [4] Van Cutsem E， Van de Velde C， Roth A， Lordick et al. Expert opinion on management of gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf of the European Organization for Research and Treatment of Cancer （EORTC）-gastrointestinal cancer group[J]. Eur J Cancer，2008，44： 182–194.
[5] Shah MA， Jhawer M， Ilson DH， Lefkowitz RA， Robinson E， et al.Phase II study of modified docetaxel， cisplatin， and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J]. J Clin Oncol ， 2011 ，29： 868–874.
[6] Arnau HT， Saggese M， Lemech C.Advanced gastric cancer： Is there enough evidence to call second-line therapy standard？[J]，World J Gastroenterol. 2012 November 28； 18（44）： 6376–6378.
[7] W?hrer SS， Raderer M， Hejna M.Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Ann Oncol. 2004 Nov；15（11）：1585-95.
[8] KangY， Ohtsu A，Van Cutsem E，et al. AVAGAST： a randomized， double-blind， placebo-controlled， Phase 3 study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer （AGC）[J]. J. Clin. ，Oncol.2010，28（18s Suppl.）.
[9] Price TJ， Shapiro JD， Segelov E， et al.Management of advanced gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol[J]. 2012 Apr；6（2）：199-208；
[10] Boku N，Ohtsu A，Shimada Y.et a1.Phase II study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol，1999，17（1）：319—323.
[11] 金懋林.最新胃癌化學治疗方案EM3.北京：科学出版社，2003：15—16
[12] Takahari D，Shimada Y，Takeshita S.et al.Second-line chemotherapy with irinotecan plus cisplatin after the failure of S-l monotherapy for advanced gastric cancer[J].Gastric Cancer，20l0，13（3）：186-190.
[13] Shen wc，Yang TS，Hsu HC，Chen JS.A phase II study of irinotecan in combination with cisplatin as second-line chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced gastric cancer.Chang Gung Med[J].2011 Nov-Dec；34（6）：590-8.
[14] Oshima T， Numata M， Fukahori M， Sato T， Makino H， Fujii S， Rino Y， Masuda M， Imada T， Kunisaki C.Clinical efficacy and safety of CPT-11+CDDP therapy as third-line chemotherapy for advancedand recurrent gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho. 2011 Jun；38（6）：945-9. Japanese.
【关键词】伊立替康；奥沙利铂；晚期胃癌；二线化疗
胃癌在亞洲是高发病率和死亡率最高的疾病之一[1-3]，外科手术仍是主要的治疗手段，但许多患者在发病时即为肿瘤晚期，预后不良。对于无法外科切除但凾待治疗的胃癌患者，保守化疗是主要的手段[4-5]。晚期胃癌二线治疗标准无法确立[6]。我科近年来采用伊立替康联合奥沙利铂治疗晚期胃癌，取得较好疗效，报道如下：
1资料和方法
1.1临床资料：16例患者均为2010年-2013年入住我科，其中男性10例，女性6例，年龄45—72岁，中位年龄59.2岁，均经病理组织学和细胞学证实的晚期胃癌，均为复治病例，入组时距离末次化疗时间间隔4周以上；均有不能切除的原发灶、复发或转移灶，至少有1个可测量病灶，既往接受过多西他赛或奥沙利铂为主的化疗。治疗前血常规，肝肾功能，心电图均大致正常，预计生存期≥3月。
1.2治疗方案，采用伊立替康150mg/m2，静滴，d1；奥沙利铂85mg/m2，静滴，d1 q14d， 3周期（6周）评价疗效及不良反应。每周期化疗前复查血常规，肝、肾功能，每6周进行影像学检查和CEA测定。化疗期间密切观察毒副反应，必要时调整剂量或停止治疗。
1.3疗效及毒副作用评价标准 每6周按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），以CR+PR计算缓解率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。肿瘤进展时间指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。生存期指治疗开始至死亡的时间。毒性评价标准按抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分为0～Ⅳ级。
2 结果
2.1疗效：16例患者均可评价疗效。全组CR0例，部分缓解PR4例， SD4例进展PD6例，有效率为25%，疾病控制率50.0%，中位肿瘤进展时间4.1个月，中位生存期8.9个月。
2.2不良反应：全组患者共接受95周期化疗，平均每个患者接受6周期化疗，有1个患者进行治疗剂量调整，均可评价疗效及不良反应，全组无治疗相关性死亡。本且患者均可评价不良反应，主要不良反应为中性粒细胞较少和胃肠道反应，为可逆性，经对症处理和停药后均可恢复，治疗中不良反应见下表：
3讨论
晚期胃癌预后差，已有研究证实，化疗与最佳支持治疗相比可以延长患者的生存和改善患者的生存质量[7]，证明了全身化疗仍是胃癌晚期患者的主要治疗手段，但我们需要更多有效的药物应用于临床。虽然缺少随机试验数据支持，但在亚洲，胃癌的二线化疗已经取得了小样本的生存获益，二线化疗已经被越来越多的应用，尤其在亚洲，接受二线化疗的患者占66%，而在欧洲和美国分别只占31%和21%[8]，我们需要大样本的数据支持临床研究，为患者带来更多生存获益。
伊立替康和奥沙利铂均是二线化疗可以选择的药物[9]。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂，能使TOPOI失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。具有广谱抗肿瘤活性。伊立替康单药治疗胃癌的有效率为18%～23%[10]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药，以结构上含有l，2一二氨环已烷基团取代顺铂的NH4，奥沙利铂活化后DACH环和铂与肿瘤细胞的DNA形成铂一DNA复合体，从而阻止DNA复制和转录，导致细胞周期性非特异性死亡。与顺铂相比，奥沙利铂与DNA结合速率快10倍以上，结合牢固，同时与顺铂具有不完全交叉耐药性，奥沙利铂取代顺铂治疗晚期或转移性胃癌活性高，疗效好，毒性反应可以耐受[11]。本研究结果总有效率25%，疾病控制率达50%，中位生存期为8.9个月，与文献报道中[12-14]伊立替康联合顺铂二线治疗晚期胃癌的总有效率相近。本组主要不良反应是恶心、呕吐，粒细胞减少，腹泻，外周神经毒性，大多为Ⅰ-Ⅱ，Ⅲ一IV度中性粒细胞减少12.5%，本组病例伊立替康迟发性腹泻发生率2例，立即给予洛哌丁胺胶囊口服，并予补液等处理，均有效控制腹泻；神经系统毒主要表现为对冷刺激敏感和肢端发麻，大多为I一Ⅱ度，停药后或应用营养神经药物症状消失或减轻。综上所述，本组研究结果显示，伊立替康+奥沙利铂二线治疗晚期胃癌疗效确切，不良反应可以耐受，可作为晚期胃癌的挽救治疗方案，值得临床进一步推广和研究。
参考文献：
[1] Bittoni A，Maccaroni E，Scartozzi M，etal.Chemotherapy for locally advanced and metastatic gastric cancer： state of the art and future perspectives[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14： 309–314.
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[3] Ajani JA.Chemotherapy for gastric carcinoma： new and old options[J].Oncology （Williston Park） ，1998，12（10Suppl7）：44-47. [4] Van Cutsem E， Van de Velde C， Roth A， Lordick et al. Expert opinion on management of gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf of the European Organization for Research and Treatment of Cancer （EORTC）-gastrointestinal cancer group[J]. Eur J Cancer，2008，44： 182–194.
[5] Shah MA， Jhawer M， Ilson DH， Lefkowitz RA， Robinson E， et al.Phase II study of modified docetaxel， cisplatin， and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J]. J Clin Oncol ， 2011 ，29： 868–874.
[6] Arnau HT， Saggese M， Lemech C.Advanced gastric cancer： Is there enough evidence to call second-line therapy standard？[J]，World J Gastroenterol. 2012 November 28； 18（44）： 6376–6378.
[7] W?hrer SS， Raderer M， Hejna M.Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Ann Oncol. 2004 Nov；15（11）：1585-95.
[8] KangY， Ohtsu A，Van Cutsem E，et al. AVAGAST： a randomized， double-blind， placebo-controlled， Phase 3 study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer （AGC）[J]. J. Clin. ，Oncol.2010，28（18s Suppl.）.
[9] Price TJ， Shapiro JD， Segelov E， et al.Management of advanced gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol[J]. 2012 Apr；6（2）：199-208；
[10] Boku N，Ohtsu A，Shimada Y.et a1.Phase II study of a combination of irinotecan and cisplatin against metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol，1999，17（1）：319—323.
[11] 金懋林.最新胃癌化學治疗方案EM3.北京：科学出版社，2003：15—16
[12] Takahari D，Shimada Y，Takeshita S.et al.Second-line chemotherapy with irinotecan plus cisplatin after the failure of S-l monotherapy for advanced gastric cancer[J].Gastric Cancer，20l0，13（3）：186-190.
[13] Shen wc，Yang TS，Hsu HC，Chen JS.A phase II study of irinotecan in combination with cisplatin as second-line chemotherapy in patients with metastatic or locally advanced gastric cancer.Chang Gung Med[J].2011 Nov-Dec；34（6）：590-8.
[14] Oshima T， Numata M， Fukahori M， Sato T， Makino H， Fujii S， Rino Y， Masuda M， Imada T， Kunisaki C.Clinical efficacy and safety of CPT-11+CDDP therapy as third-line chemotherapy for advancedand recurrent gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho. 2011 Jun；38（6）：945-9. Japanese.