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【摘要】目的：通过比较早期死亡组与对照组噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）儿童的临床特点，探讨可能导致HLH患儿早期死亡的危险因素。方法：搜集108例在我科治疗的患儿临床资料。根据是否于发病后30天内死亡，将108例患儿分为早期死亡组和对照组。结果：（1）年龄、血小板（PLT）、纤维蛋白原（FIB）、铁蛋白（Fer）、白蛋白（ALB）、乳酸脱氢酶（LDH）、间接胆红素（IB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）均是早期死亡的危险因素；（2）ALB、IB是早期死亡的独立危险因素（P<0.05）。结论：早期死亡组与对照组的HLH儿童的临床特点存在显著差异，这对于识别存在早期死亡风险的患儿有重要意义
【关键词】噬血细胞综合征；HLH；临床表现；实验室检查；儿童；死亡
【中图分类号】R725.5.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）10-0205-02
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种急危重症，儿童较成人常见，若不能得到有效救治，预后极差，往往早期死亡[1]。为探讨儿童HLH早期死亡的危险因素，本研究回顾性分析本院HLH患儿的临床资料，探讨早期死亡的可能危险因素，以期为有早期死亡风险的病人提供及时有效的诊断与干预，降低死亡率。
1 材料与方法
1.1 研究对象
选取2009年9月至2019年9月就诊于广东医科大学附属医院儿童医学中心的HLH患儿临床资料。根据是否于诊断后30天内死亡分为早期死亡组和对照组。共纳入108例，早期死亡组27例，中位年龄25个月，男女比例 1.45：1（16/11）；对照组81例，中位年龄38个月，男女比例1.38：1（47/34）。
诊断标准：采用HLH-2004诊断标准[2]。
纳入标准：就诊于本院且符合HLH-2004诊断标准的患儿。
排除标准：研究资料记录不全者除外。
1.2 研究方法
包括一般情况、临床表现、实验室检查、病因及预后。
1.3 观察指标
发病年龄，血常规（NE<1.0×109/L、HGB<90 g/ L、PLT<100×109/L），血生化（TG>3 mmol/L、Fer>500 μg/ L），凝血功能（FIB<1.5 g/L、PT>12 s、APTT>35 s），肝功能（ALT>40 U/L、IB>15 umol/L、ALB<38 g/L）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0软件分析，正态分布的两组间比较采用t检验，非正态分布的组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；利用logistic回归模型单因素分析HLH早期死亡的危险因素，将有统计学意义的（P<0.1）纳入多因素线性回归分析；当P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 年龄构成
发病高峰年龄段，早期死亡组为≤1岁，占44.4%（12/27），对照组为2岁，占14.8%（12/81）。两组之间的各年龄段分布作卡方检验，两组间≤1岁的年龄分布差异有统计学意义（P<0.05），提示早期死亡组的發病年龄更小。
2.2 实验室检查
（1）血常规：108例患儿均有两系或三系血细胞减少，早期死亡组与对照组间外周血象异常情况作卡方检验，差异无统计学意义（P=0.315）。
（3）凝血功能：低纤维蛋白原血症，早期死亡组有12例（44.4%），对照组有26例（32.1%）。经卡方检验，差异无统计学意义（P=0.245）。凝血酶原时间延长，早期死亡组有26例（96.3%），对照组有69例（85.2%）。经卡方检验，差异无统计学意义（P=0.178）。部分活化凝血酶时间延长，早期死亡组有24例（88.9%），对照组有49例（60.5%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。
（4）肝功能损害：丙氨酸转氨酶升高，早期死亡组有25例（92.6%），对照组有58例（71.6%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。间接胆红素升高，早期死亡组有21例（77.8%），对照组有40例（49.4%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。血清白蛋白降低，早期死亡组有27例（100%），对照组有63例（77.8%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 HLH死亡的危险因素分析
对影响HLH患儿早期死亡的危险因素进行单因素分析，结果显示，年龄、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患儿早期死亡的危险因素（P<0.01）。结果见表1。
将危险因素纳入多因素logistic回归模型进行多因素分析，结果显示：ALB、IB是HLH早期死亡的独立预后因素（P<0.05），结果见表2。
3 讨论
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），又称噬血细胞综合征，是以抗原提呈细胞和淋巴细胞等过度激活从而引起过度的炎症反应为特征的一组临床综合征，临床特征包括持续发热、血细胞减少、肝脾肿大和典型的HLH生物标志物升高[3-4]。
在使用现代治疗方案之前，HLH的生存率<5%[5]。HLH-94/04方案极大的改善了病人的预后，但HLH早期死亡率仍居高不下[6-7]，这就需要确定其危险因素以改善病人的预后。
有文献报道，高胆红素、血小板减少、高铁蛋白血症以及脑脊液细胞数增多是HLH早期死亡的关键危险因素[8]。本研究中，108例HLH患儿中有27例患儿早期死亡，早期死亡率为25%，与文献报道相似。本研究发现年龄、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患儿早期死亡的危险因素，ALB、IB是早期死亡的独立危险因素。我们的结果表明，具有早期死亡风险的HLH患者可以在诊断时通过实验室检查发现，这可能有助于指导对该疾病的治疗决策。
参考文献
[1] Bae CB， Jung JY， Kim HA， et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset still disease：clinical features，predictive factors，and prognosis in 21 patients[J].Medicine（Baltimore），2015，94（4）：e451.
[2] Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2007， 48（2）：124-131.
[3] Kogawa K，Sato H，Asano T，et al.Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children： report of the Japan Histiocytosis Study Group[J].Pediatr Blood Cancer，2014，61（7）：1257-1262.
[4] Janka GE，Lehmberg K.Hemophagocytic lymphohistiocytosis： pathogenesis and treatment[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，（1）：605-611.
[5] Weitzman S.Approach to hemophagocytic syndromes[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2011，（1）：178-183.
[6] Wang Y，Huang W，Hu L， et al.Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood.2015：126（19）：86-92.
[7] Wang J，Wang Y，Wu L，et al.PEG-aspargase and DEP regimen combination therapy for refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Hematol Oncol，2016：9（1）：84-93.
[8] 噬血細胞综合征中国专家联盟，中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志，2018，98（2）：91-95.
【关键词】噬血细胞综合征；HLH；临床表现；实验室检查；儿童；死亡
【中图分类号】R725.5.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2021）10-0205-02
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种急危重症，儿童较成人常见，若不能得到有效救治，预后极差，往往早期死亡[1]。为探讨儿童HLH早期死亡的危险因素，本研究回顾性分析本院HLH患儿的临床资料，探讨早期死亡的可能危险因素，以期为有早期死亡风险的病人提供及时有效的诊断与干预，降低死亡率。
1 材料与方法
1.1 研究对象
选取2009年9月至2019年9月就诊于广东医科大学附属医院儿童医学中心的HLH患儿临床资料。根据是否于诊断后30天内死亡分为早期死亡组和对照组。共纳入108例，早期死亡组27例，中位年龄25个月，男女比例 1.45：1（16/11）；对照组81例，中位年龄38个月，男女比例1.38：1（47/34）。
诊断标准：采用HLH-2004诊断标准[2]。
纳入标准：就诊于本院且符合HLH-2004诊断标准的患儿。
排除标准：研究资料记录不全者除外。
1.2 研究方法
包括一般情况、临床表现、实验室检查、病因及预后。
1.3 观察指标
发病年龄，血常规（NE<1.0×109/L、HGB<90 g/ L、PLT<100×109/L），血生化（TG>3 mmol/L、Fer>500 μg/ L），凝血功能（FIB<1.5 g/L、PT>12 s、APTT>35 s），肝功能（ALT>40 U/L、IB>15 umol/L、ALB<38 g/L）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0软件分析，正态分布的两组间比较采用t检验，非正态分布的组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；利用logistic回归模型单因素分析HLH早期死亡的危险因素，将有统计学意义的（P<0.1）纳入多因素线性回归分析；当P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 年龄构成
发病高峰年龄段，早期死亡组为≤1岁，占44.4%（12/27），对照组为2岁，占14.8%（12/81）。两组之间的各年龄段分布作卡方检验，两组间≤1岁的年龄分布差异有统计学意义（P<0.05），提示早期死亡组的發病年龄更小。
2.2 实验室检查
（1）血常规：108例患儿均有两系或三系血细胞减少，早期死亡组与对照组间外周血象异常情况作卡方检验，差异无统计学意义（P=0.315）。
（3）凝血功能：低纤维蛋白原血症，早期死亡组有12例（44.4%），对照组有26例（32.1%）。经卡方检验，差异无统计学意义（P=0.245）。凝血酶原时间延长，早期死亡组有26例（96.3%），对照组有69例（85.2%）。经卡方检验，差异无统计学意义（P=0.178）。部分活化凝血酶时间延长，早期死亡组有24例（88.9%），对照组有49例（60.5%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。
（4）肝功能损害：丙氨酸转氨酶升高，早期死亡组有25例（92.6%），对照组有58例（71.6%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。间接胆红素升高，早期死亡组有21例（77.8%），对照组有40例（49.4%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。血清白蛋白降低，早期死亡组有27例（100%），对照组有63例（77.8%）。经卡方检验，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 HLH死亡的危险因素分析
对影响HLH患儿早期死亡的危险因素进行单因素分析，结果显示，年龄、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患儿早期死亡的危险因素（P<0.01）。结果见表1。
将危险因素纳入多因素logistic回归模型进行多因素分析，结果显示：ALB、IB是HLH早期死亡的独立预后因素（P<0.05），结果见表2。
3 讨论
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），又称噬血细胞综合征，是以抗原提呈细胞和淋巴细胞等过度激活从而引起过度的炎症反应为特征的一组临床综合征，临床特征包括持续发热、血细胞减少、肝脾肿大和典型的HLH生物标志物升高[3-4]。
在使用现代治疗方案之前，HLH的生存率<5%[5]。HLH-94/04方案极大的改善了病人的预后，但HLH早期死亡率仍居高不下[6-7]，这就需要确定其危险因素以改善病人的预后。
有文献报道，高胆红素、血小板减少、高铁蛋白血症以及脑脊液细胞数增多是HLH早期死亡的关键危险因素[8]。本研究中，108例HLH患儿中有27例患儿早期死亡，早期死亡率为25%，与文献报道相似。本研究发现年龄、PLT、FIB、Fer、ALB、LDH、IB、APTT、PT均是HLH患儿早期死亡的危险因素，ALB、IB是早期死亡的独立危险因素。我们的结果表明，具有早期死亡风险的HLH患者可以在诊断时通过实验室检查发现，这可能有助于指导对该疾病的治疗决策。
参考文献
[1] Bae CB， Jung JY， Kim HA， et al. Reactive hemophagocytic syndrome in adult-onset still disease：clinical features，predictive factors，and prognosis in 21 patients[J].Medicine（Baltimore），2015，94（4）：e451.
[2] Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2007， 48（2）：124-131.
[3] Kogawa K，Sato H，Asano T，et al.Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children： report of the Japan Histiocytosis Study Group[J].Pediatr Blood Cancer，2014，61（7）：1257-1262.
[4] Janka GE，Lehmberg K.Hemophagocytic lymphohistiocytosis： pathogenesis and treatment[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2013，（1）：605-611.
[5] Weitzman S.Approach to hemophagocytic syndromes[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2011，（1）：178-183.
[6] Wang Y，Huang W，Hu L， et al.Multicenter study of combination DEP regimen as a salvage therapy for adult refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Blood.2015：126（19）：86-92.
[7] Wang J，Wang Y，Wu L，et al.PEG-aspargase and DEP regimen combination therapy for refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].J Hematol Oncol，2016：9（1）：84-93.
[8] 噬血細胞综合征中国专家联盟，中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J].中华医学杂志，2018，98（2）：91-95.