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[摘要]目的 探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗效果及安全性。 方法 对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行回顾性分析和总结。将64例患者分为治疗组和对照组各32例，对照组进行一般治疗，如给予休息、合理饮食，利尿、保肝退黄、血浆蛋白支持、抗感染、止血等对症、支持以及预防并发症治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，加用恩替卡韦进行治疗，观察两组患者治疗前、治疗后4周、12周及24周时患者的临床症状、肝功能以及HBV DNA转阴率、不良反应等情况。 结果 治疗组中，HBV DNA定量改善情况不仅优于治疗前（P<0.05），而且明显优于对照组（P<0.05），同时HBV DNA转阴率明显高于对照组（P<0.05）；ALT、TBIL等指标改善情况明显优于对照组（P<0.05），ALB未见明显变化（P>0.05），未见明显不良反应发生。 结论 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用恩替卡韦进行治疗，可明显改善患者的肝功能，延长患者的生存期，改善患者的生存质量，效果较为理想。
[关键词]恩替卡韦；肝硬化；乙型肝炎；失代偿期；肝移植
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）12-97-03
肝硬化是一种常见的影响全身的慢性疾病，可分为代偿期和失代偿期，而失代偿期乙型肝炎肝硬化是因乙型肝炎病毒（HBV）持续复制、肝炎反复活动而发展为失代偿期肝硬化，属于肝病晚期，此时患者的并发症较多，预后较差，且治疗困难，相关资料显示，患者5年累计生存率仅为14%左右[1]。HBV持续感染是导致肝组织持续受损，进而发展为肝硬化、原发性肝癌，从而加重患者病情的主要原因。本病的治疗存在一定的困难，目前多认为采用单纯的内科综合治疗不能阻止患者病情的发展，因此，当前指南[2]推荐在内科综合治疗的基础上加用抗病毒药物，从而最大限度的抑制和清除病毒，改善患者的病情，以增强治疗效果。我院在2009年12月～2011年6月，采用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者32例，治疗效果较为理想，现将相关治疗情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009年12月～2011年6月，本院消化科收治失代偿期乙型肝炎肝硬化患者64例，所有患者的临床诊断均符合2005年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准，同时符合以下条件：HBV DNA≥103拷贝/mL；符合Child- Pugh分级，为B级或C级；肝功能处于失代偿期。同时除外其他病毒性肝炎如甲型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎及自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝以及其他原因引起的肝硬化，肝细胞癌等情况，所有患者在入院前均未使用过核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗。将患者分为治疗组和对照组各32例，治疗组男21例，女11例，平均年龄（48.3±12.5）岁；对照组男20例，女12例，平均年龄（49.8±11.6）岁，两组患者在年龄、性别、症状体征、相关实验室检查如凝血酶原活动度（PTA）、血清胆红素（SB）、白蛋白（ALB）、HBV DNA定量等以及Child- Pugh分级等方面进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。在治疗前，遵照医学伦理学的有关要求，告知患者关于恩替卡韦的治疗意图，征得患者同意并签订知情同意书。
1.2 治疗方法
所有患者根据病情需要，给予休息、合理饮食，利尿、保肝退黄、血浆蛋白支持、抗感染、止血等对症、支持以及预防并发症治疗，治疗组患者在以上治疗的基础上加用恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，H20052237）0.5 mg，1次/d，口服治疗，要求患者服用药物至少24周。
1.3 观察指标
对患者治疗前后情况进行比较，观察内容包括患者的症状、体征，每月定期复查患者的肝功能、凝血酶原时间，采用荧光定量PCR法测HBV DNA水平，B型超声检查以了解腹腔积液及肝、胆、脾情况，以上操作均由专业人员严格按照操作。同时观察和比较两组患者HBV DNA、血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、ALB、总胆红素（TBIL）变化情况，以及HBV DNA转阴率，观察治疗过程中患者的不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件进行分析，采用x2检验及t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后HBV DNA定量变化情况
两组患者治疗前后HBV DNA定量情况发生变化，对治疗4周、12周及24周时变化情况进行比较。见表1。
2.2 两组患者治疗前后HBV DNA转阴率比较
治疗24周后，治疗组20例患者HBV DNA转阴，转阴率为66.7%，对照组1例患者HBV DNA转阴，转阴率为3.33%，治疗组转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义（x2=10.26，P<0.05）。
2.3 两组患者治疗前后肝功能情况比较
两组患者治疗后，ALT、TBIL指标发生较大变化，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；同时治疗组与对照组进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）， 两组患者治疗前后ALB均无显著变化（P>0.05）。详见表2。
2.4 不良反应情况
治疗组患者应用恩替卡韦进行治疗后，安全性及耐受性较好，未见明显不良反应发生。
3 讨论
肝硬化是一种由多种原因引起的慢性肝病，全世界平均发病率为17.1/10万，在欧美占死亡原因的第5～6位，在我国人群也是主要死因。肝硬化发病原因较多，不同地区主因不同，在我国以病毒性肝炎所致的肝硬化为主，而病毒性肝炎中，乙型肝炎为导致肝硬化的一个重要方面[3-4]。肝硬化可分为代偿期和失代偿期，乙型肝炎所致肝硬化也是如此。代偿期时患者可无明显症状，但是当肝脏损害持续加重，超过了肝脏的代偿能力时，便进入了失代偿期，此时患者症状明显，主要表现为肝功能减退、门脉高压症以及其他系统症状。失代偿期肝硬化属于肝病的晚期，患者病死率较高，预后较差，到目前为止，本病尚无有效的治疗方法，一旦发生应及时治疗，以保护肝细胞，改善肝功能，防止并发症的出现，延长代偿期；当发展至失代偿期时，以往治疗主要给予护肝、利尿、营养支持及对症治疗，中晚期时可考虑进行肝移植，但上述治疗效果存在争议，尤其是肝移植，由于价格昂贵，获供肝困难，患者有排异反应以及经常继发感染，因而阻碍了其广泛应用。 近年来，很多资料报道，可将抗病毒药物用于失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗，同时相关资料显示，自从抗病毒药物应用于临床后，较好的改善了肝炎肝硬化患者的预后，因而抗病毒药物成为HBV肝硬化失代偿期治疗的重要组成部分[5]。当前指南推荐，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化，不论ALT水平、HBV DNA载量以及HBeAg状态如何，均建议给予口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗[6]。
恩替卡韦是新一代抗HBV药物，为鸟嘌呤核苷类似物，其基因耐药屏障高，4年耐药率远低于其他核苷类药物，有显著的抗病毒作用，可强效快速抑制HBV的复制，是当前治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的较好选择[7]。赵亚娟等[8]报道，恩替卡韦用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，在病毒学和生化指标上均取得了良好的效果，且安全性较好。周洪等[9]报道恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化时，可明显改善患者的肝功能，改善患者的生活质量，延长生存期，同时治疗52周未见耐药发生，对药物的耐受性较好，未见明显不良反应。在本研究中也可看出，虽然常规治疗后，对
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照组HBV DNA定量有所改善，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05），但是应用恩替卡韦治疗的治疗组中，HBV DNA定量改善情况不仅优于治疗前，且明显优于对照组，同时HBV DNA转阴率明显高于对照组（P<0.05）；ALT、TBIL等指标改善情况明显优于对照组（P<0.05），且未见明显不良反应，由此可见，恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化效果较好。
总之，应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化可改善患者的肝功能，延缓病情进展[10]，且患者耐受性较好，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] De Jongh FE，Janssen HLA，De Man RA，et al.Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver[J].Gastroenterology， 1992，103：1630-1635.
[2] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-891.
[3] 骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].第3版.北京：人民出版社，2006：584-588.
[4] 姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究[J].中华内科杂志，2006，45（11）：891.
[5] 张雪华，李仲平，胡晨波.核苷酸类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化死亡原因分析[J].实用肝脏病杂志，2012，15（6）：533-535.
[6] 祝卫东，陈良云，陈俊飞，等.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 肝脏，2010，15（2）：87-89.
[7] 张磊，唐振祥，程书权.两种方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效比较[J].医药导报，2012，3（11）：1454-1458.
[8] 赵亚娟，王丽.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].河北医药，2012，34（13）：1987-1988.
[9] 周洪.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J].实用肝脏病杂志，2012，15（1）：63-64.
[10] 师廷梅.恩替卡韦联合胸腺肽治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察[J].中国社区医师：医学专业，2013，15（4）：102.
（收稿日期：2013-06-08）
[关键词]恩替卡韦；肝硬化；乙型肝炎；失代偿期；肝移植
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）12-97-03
肝硬化是一种常见的影响全身的慢性疾病，可分为代偿期和失代偿期，而失代偿期乙型肝炎肝硬化是因乙型肝炎病毒（HBV）持续复制、肝炎反复活动而发展为失代偿期肝硬化，属于肝病晚期，此时患者的并发症较多，预后较差，且治疗困难，相关资料显示，患者5年累计生存率仅为14%左右[1]。HBV持续感染是导致肝组织持续受损，进而发展为肝硬化、原发性肝癌，从而加重患者病情的主要原因。本病的治疗存在一定的困难，目前多认为采用单纯的内科综合治疗不能阻止患者病情的发展，因此，当前指南[2]推荐在内科综合治疗的基础上加用抗病毒药物，从而最大限度的抑制和清除病毒，改善患者的病情，以增强治疗效果。我院在2009年12月～2011年6月，采用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者32例，治疗效果较为理想，现将相关治疗情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009年12月～2011年6月，本院消化科收治失代偿期乙型肝炎肝硬化患者64例，所有患者的临床诊断均符合2005年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准，同时符合以下条件：HBV DNA≥103拷贝/mL；符合Child- Pugh分级，为B级或C级；肝功能处于失代偿期。同时除外其他病毒性肝炎如甲型、丙型、丁型、戊型病毒性肝炎及自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、脂肪肝以及其他原因引起的肝硬化，肝细胞癌等情况，所有患者在入院前均未使用过核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗。将患者分为治疗组和对照组各32例，治疗组男21例，女11例，平均年龄（48.3±12.5）岁；对照组男20例，女12例，平均年龄（49.8±11.6）岁，两组患者在年龄、性别、症状体征、相关实验室检查如凝血酶原活动度（PTA）、血清胆红素（SB）、白蛋白（ALB）、HBV DNA定量等以及Child- Pugh分级等方面进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。在治疗前，遵照医学伦理学的有关要求，告知患者关于恩替卡韦的治疗意图，征得患者同意并签订知情同意书。
1.2 治疗方法
所有患者根据病情需要，给予休息、合理饮食，利尿、保肝退黄、血浆蛋白支持、抗感染、止血等对症、支持以及预防并发症治疗，治疗组患者在以上治疗的基础上加用恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，H20052237）0.5 mg，1次/d，口服治疗，要求患者服用药物至少24周。
1.3 观察指标
对患者治疗前后情况进行比较，观察内容包括患者的症状、体征，每月定期复查患者的肝功能、凝血酶原时间，采用荧光定量PCR法测HBV DNA水平，B型超声检查以了解腹腔积液及肝、胆、脾情况，以上操作均由专业人员严格按照操作。同时观察和比较两组患者HBV DNA、血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、ALB、总胆红素（TBIL）变化情况，以及HBV DNA转阴率，观察治疗过程中患者的不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件进行分析，采用x2检验及t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后HBV DNA定量变化情况
两组患者治疗前后HBV DNA定量情况发生变化，对治疗4周、12周及24周时变化情况进行比较。见表1。
2.2 两组患者治疗前后HBV DNA转阴率比较
治疗24周后，治疗组20例患者HBV DNA转阴，转阴率为66.7%，对照组1例患者HBV DNA转阴，转阴率为3.33%，治疗组转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义（x2=10.26，P<0.05）。
2.3 两组患者治疗前后肝功能情况比较
两组患者治疗后，ALT、TBIL指标发生较大变化，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；同时治疗组与对照组进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）， 两组患者治疗前后ALB均无显著变化（P>0.05）。详见表2。
2.4 不良反应情况
治疗组患者应用恩替卡韦进行治疗后，安全性及耐受性较好，未见明显不良反应发生。
3 讨论
肝硬化是一种由多种原因引起的慢性肝病，全世界平均发病率为17.1/10万，在欧美占死亡原因的第5～6位，在我国人群也是主要死因。肝硬化发病原因较多，不同地区主因不同，在我国以病毒性肝炎所致的肝硬化为主，而病毒性肝炎中，乙型肝炎为导致肝硬化的一个重要方面[3-4]。肝硬化可分为代偿期和失代偿期，乙型肝炎所致肝硬化也是如此。代偿期时患者可无明显症状，但是当肝脏损害持续加重，超过了肝脏的代偿能力时，便进入了失代偿期，此时患者症状明显，主要表现为肝功能减退、门脉高压症以及其他系统症状。失代偿期肝硬化属于肝病的晚期，患者病死率较高，预后较差，到目前为止，本病尚无有效的治疗方法，一旦发生应及时治疗，以保护肝细胞，改善肝功能，防止并发症的出现，延长代偿期；当发展至失代偿期时，以往治疗主要给予护肝、利尿、营养支持及对症治疗，中晚期时可考虑进行肝移植，但上述治疗效果存在争议，尤其是肝移植，由于价格昂贵，获供肝困难，患者有排异反应以及经常继发感染，因而阻碍了其广泛应用。 近年来，很多资料报道，可将抗病毒药物用于失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗，同时相关资料显示，自从抗病毒药物应用于临床后，较好的改善了肝炎肝硬化患者的预后，因而抗病毒药物成为HBV肝硬化失代偿期治疗的重要组成部分[5]。当前指南推荐，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化，不论ALT水平、HBV DNA载量以及HBeAg状态如何，均建议给予口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗[6]。
恩替卡韦是新一代抗HBV药物，为鸟嘌呤核苷类似物，其基因耐药屏障高，4年耐药率远低于其他核苷类药物，有显著的抗病毒作用，可强效快速抑制HBV的复制，是当前治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的较好选择[7]。赵亚娟等[8]报道，恩替卡韦用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，在病毒学和生化指标上均取得了良好的效果，且安全性较好。周洪等[9]报道恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化时，可明显改善患者的肝功能，改善患者的生活质量，延长生存期，同时治疗52周未见耐药发生，对药物的耐受性较好，未见明显不良反应。在本研究中也可看出，虽然常规治疗后，对
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照组HBV DNA定量有所改善，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05），但是应用恩替卡韦治疗的治疗组中，HBV DNA定量改善情况不仅优于治疗前，且明显优于对照组，同时HBV DNA转阴率明显高于对照组（P<0.05）；ALT、TBIL等指标改善情况明显优于对照组（P<0.05），且未见明显不良反应，由此可见，恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化效果较好。
总之，应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化可改善患者的肝功能，延缓病情进展[10]，且患者耐受性较好，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] De Jongh FE，Janssen HLA，De Man RA，et al.Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of the liver[J].Gastroenterology， 1992，103：1630-1635.
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[4] 姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究[J].中华内科杂志，2006，45（11）：891.
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[6] 祝卫东，陈良云，陈俊飞，等.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J]. 肝脏，2010，15（2）：87-89.
[7] 张磊，唐振祥，程书权.两种方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效比较[J].医药导报，2012，3（11）：1454-1458.
[8] 赵亚娟，王丽.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察[J].河北医药，2012，34（13）：1987-1988.
[9] 周洪.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J].实用肝脏病杂志，2012，15（1）：63-64.
[10] 师廷梅.恩替卡韦联合胸腺肽治疗乙型肝炎肝硬化疗效观察[J].中国社区医师：医学专业，2013，15（4）：102.
（收稿日期：2013-06-08）